“抗癌神藥”CAR-T療法因安全性問題遭遇監(jiān)管機構(gòu)的調(diào)查。

當?shù)貢r間11月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)官網(wǎng)發(fā)布公告稱，將調(diào)查關(guān)于接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T 細胞免疫療法治療的患者出現(xiàn)T細胞惡性腫瘤（包括嵌合抗原受體CAR陽性淋巴瘤）的風險，已經(jīng)確認目前批準的所有靶向BCMA和CD19的CAR-T療法都有該風險。簡單來講，F(xiàn)DA認為，接受CAR-T療法的患者有患上其他腫瘤的風險。

FDA在公告中直接點名了4家公司共計6款已在美國獲批的CAR-T療法，包括百時美施貴寶(BMS)的Abecma和Breyanzi，傳奇生物/強生的Carvykti，諾華的Kymriah，吉利德的Tecartus和Yescarta。

或受上述消息影響，除了美股相關(guān)上市公司，港股、A股多家擁有CAR-T療法的上市公司股價也出現(xiàn)不同程度的異動。面對FDA的調(diào)查，多家美國藥企回應稱，還沒有證據(jù)證明CAR-T療法與T細胞惡性腫瘤的關(guān)系。也有港股上市公司強調(diào)，這次事件對公司產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化進程沒有實質(zhì)影響。

6款產(chǎn)品被點名，F(xiàn)DA調(diào)查攪動全球CAR-T市場

CAR-T療法屬于細胞免疫療法，是在體外利用基因工程的方法修飾患者外周血T細胞，賦予T細胞靶向識別腫瘤細胞表面抗原的特性 ，經(jīng)體外擴增培養(yǎng)后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進行治療腫瘤的方法。簡單來說，CAR-T療法就是利用人體免疫細胞抗癌，有“抗癌神藥”之稱。

在此次FDA的調(diào)查公告之前，CAR-T療法最受關(guān)注的是其價格，國內(nèi)在百萬級別，國外的價格最高超過45萬美元。此次FDA的調(diào)查則將CAR-T療法的安全性擺在了大眾和行業(yè)面前。根據(jù)FDA的公告，報告的數(shù)據(jù)來自臨床試驗和/或上市后的不良事件。盡管這些產(chǎn)品的總體益處仍超過其批準用途的潛在風險，但FDA正在調(diào)查已確定的風險，這些風險會導致住院和死亡等嚴重后果。

或受上述調(diào)查消息的影響，美股多家擁有CAR-T產(chǎn)品的藥企股價下跌：百時美施貴寶（BMY） 28日和29日均小幅收跌；吉利德科學（GILD）和諾華（NVS）28日均收跌，29日小幅收漲；傳奇生物（LEGN）28日收跌2.55%，29日收跌0.28%。

傳奇生物的CAR-T療法是為數(shù)不多在美國獲批的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，其出海方式是牽手知名跨國企業(yè)強生，目前該產(chǎn)品還未在國內(nèi)獲批。不過，傳奇的母公司是港股上市公司金斯瑞生物科技（1548.HK），金斯瑞生物科技29日收跌6.02%，30日盤中跌幅一度超5%，收跌0.23%。

目前，國內(nèi)已經(jīng)獲批的CAR-T療法共有四款，其中包括復星醫(yī)藥（600196.SH；2196.HK）和藥明巨諾（02126.HK）兩家上市公司。

復星醫(yī)藥的阿基侖賽注射液是中國首個獲批上市的CAR-T產(chǎn)品，是復星凱特從美國Kite Pharma（吉利德科學旗下公司）引進Yescarta技術(shù)，同時獲得授權(quán)在中國進行本地化生產(chǎn)的靶向CD19自體CAR-T療法，Yescarta此次也被FDA點名。復星醫(yī)藥29日A股收跌1.35%，港股收跌3.24%，30日港股收跌1.38%。

藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液是國內(nèi)獲批的第二款CAR-T產(chǎn)品。11月28日，CDE 官網(wǎng)顯示，擬將瑞基奧侖賽注射液納入優(yōu)先審評，用于治療成人復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤。積極進展遭遇美國的調(diào)查風波，藥明巨諾29日平收，30日微漲0.61%。

除了已經(jīng)獲批的CAR-T療法背后的上市公司，此次調(diào)查風波也波及到在研CAR-T療法的上市公司。以科濟藥業(yè)（02171.HK）為例，該公司專注于治療血液惡性腫瘤和實體瘤的創(chuàng)新CAR-T細胞療法，旗下CAR-T產(chǎn)品澤沃基奧侖賽注射液的上市申請于2022年10月獲得受理，預期將于2023年底或2024年初獲批用于治療復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤。FDA的調(diào)查公告宣布后的29日，科濟藥業(yè)大跌23.29%。

多家企業(yè)回應：對公司CAR-T產(chǎn)品的安全性充滿信心

據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，按銷售價值計算，全球CAR-T市場規(guī)模從2017年的0.1億美元增長到2019年的7億美元，預計到2030年全球CAR-T市場規(guī)模預計達到218億美元，2024年至2030年的復合年增長率為22.1%。

CAR-T賽道吸引了眾多玩家，不僅包括強生、諾華等成熟的跨國藥企，也包括傳奇生物、科濟藥業(yè)等新興的生物科技公司，有產(chǎn)品已經(jīng)成為企業(yè)的重磅產(chǎn)品。以2022年為例，全球CAR-T市場規(guī)模接近27億美元，其中吉利德的Yescarta全年營收11.6億美元，成為首款年銷售額超過10億美元的CAR-T療法。

面對FDA給CAR-T賽道潑的這盆冷水，眾多公司紛紛作出回應，大都強調(diào)，公司對自家CAR-T療法的安全性充滿信心，且目前證據(jù)尚無法說明該產(chǎn)品與繼發(fā)性腫瘤的因果關(guān)系。

吉利德方面表示，將完全配合FDA的要求，對CAR-T療法的數(shù)據(jù)進行額外分析，公司對兩款CAR-T療法的整體安全性充滿信心，已有17700名患者在臨床試驗和商業(yè)環(huán)境中接受了這些產(chǎn)品的治療。目前為止，還沒有證據(jù)表明接受兩款產(chǎn)品治療與新繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生有因果關(guān)系。

對于Kymriah的安全性，諾華表示，在治療了1萬多名患者后，該公司尚未確定CAR-T產(chǎn)品與繼發(fā)性惡性腫瘤之間的因果關(guān)系。值得關(guān)注的是，除了Kymriah，11月13日，諾華制藥還曾宣布，與傳奇生物就傳奇生物的特定靶向DLL3的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法簽訂獨家全球許可協(xié)議，協(xié)議授予諾華開發(fā)、制造和商業(yè)化這些細胞療法的全球獨家權(quán)利，該協(xié)議的總交易金額達到11.1億美元。

面對FDA對Carvykti的安全性調(diào)查，傳奇生物公開回應稱，即使沒有進行CAR-T細胞治療，多發(fā)性骨髓瘤患者也可能發(fā)生T細胞惡性腫瘤。此外，其他與骨髓瘤相關(guān)的治療，例如烷基化劑、免疫調(diào)節(jié)藥物和自體干細胞移植，都與繼發(fā)性癌癥的風險增加有關(guān)。傳奇生物的合作伙伴美國強生公司也在表示，已與FDA共享Carvykti治療后的監(jiān)測數(shù)據(jù)，Carvykti迄今已在2000名患者身上使用，具有良好的收益風險比。

擁有兩款CAR-T療法的BMS也在聲明中強調(diào)，對公司的細胞療法的安全性和臨床價值保持信心，公司已經(jīng)在臨床和商業(yè)環(huán)境中為超過4700名患者使用兩款產(chǎn)品治療，目前尚未觀察到任何CAR陽性T細胞惡性腫瘤病例，因此我們未發(fā)現(xiàn)我們的產(chǎn)品與繼發(fā)性惡性腫瘤之間存在因果關(guān)系。

對于FDA的調(diào)查，國內(nèi)CART-療法相關(guān)公司大多未對外發(fā)聲。11月30日早間，科濟藥業(yè)發(fā)布聲明表示，基于目前已經(jīng)公開發(fā)表的信息，T細胞惡性腫瘤在接受CAR-T治療患者中的發(fā)病率非常低。截至目前，科濟藥業(yè)在研CAR-T產(chǎn)品，臨床試驗治療患者總數(shù)超過500例，其中靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品250余例，未觀察到T細胞腫瘤案例。這次事件對公司產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化進程沒有實質(zhì)影響。

11月30日，科濟藥業(yè)創(chuàng)始人、董事會主席、首席執(zhí)行官、首席科學官李宗海在接受澎湃新聞記者采訪時表示，F(xiàn)DA對CAR-T產(chǎn)品展開調(diào)查是出于對公眾負責的態(tài)度，但最終還是需要做大量數(shù)據(jù)的采集分析，用數(shù)據(jù)說話，“最終還是回到數(shù)據(jù)上，這個藥好不好，獲益風險比是怎樣的”。至少目前在血液腫瘤領(lǐng)域，CAR-T展示了非常強大的療效和很好的獲益風險比，這也是為什么CAR-T療法受歡迎的重要原因。

科濟藥業(yè)在聲明中援引Moffitt癌癥中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的觀點提到，“接受CAR-T治療的患者中，T細胞淋巴瘤的發(fā)生率約為萬分之一或二”。李宗海向澎湃新聞記者介紹，現(xiàn)在圍繞CAR-T的另一個研究方向是自身免疫性疾病，這類患者本身沒有腫瘤，且是慢性病，哪怕有萬分之幾的可能致癌，也會受到更大關(guān)注。盡管如此，最終也要看獲益風險比，至少CAR-T已看到在自免疾病治療，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的良好前景，只是在慢病領(lǐng)域需要更長時間的觀察和理解這種獲益風險比。FDA此次的調(diào)查對做自身免疫性疾病的CAR-T公司可能沖擊更大一些，對做腫瘤適應證的公司影響相對較小。

對于此次調(diào)查對整個CAR-T行業(yè)的影響，李宗海認為，短期有一定影響，但長期來看，行業(yè)的前景還是取決于CAR-T本身的安全性和有效性。目前還沒有明確的證據(jù)證明CAR-T產(chǎn)品和繼發(fā)性腫瘤之間的因果聯(lián)系。此外，CAR-T的技術(shù)發(fā)展空間很大，將來還可以通過技術(shù)進一步改造提高產(chǎn)品的安全性，這也是企業(yè)可以做的方向。