經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 5月17日，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）發(fā)布公告稱，其收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關(guān)于“雙艾”療法上市申請(qǐng)的完整回復(fù)信，F(xiàn)DA需要全面評(píng)估企業(yè)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷的答復(fù)。同時(shí)由于部分國(guó)家的旅行限制，F(xiàn)DA表示在審查周期內(nèi)無(wú)法全部完成該項(xiàng)目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃臨床檢查。

完整回復(fù)信是FDA的一種監(jiān)管行為，實(shí)際上是一封拒信。發(fā)出完整回復(fù)信意味著FDA已經(jīng)完成審查，但現(xiàn)有的申請(qǐng)不滿足批準(zhǔn)要求。但完整回復(fù)信也不代表完全拒絕，F(xiàn)DA會(huì)在完整回復(fù)信中詳細(xì)說(shuō)明可能存有的缺陷和風(fēng)險(xiǎn)，并提出建議方案，如果企業(yè)能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成更改，并不影響藥物最終的獲批。

前述完整回復(fù)信涉及的上市申請(qǐng)是，恒瑞醫(yī)藥的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療。這兩款藥物的中文商品名稱都有艾字，所以恒瑞醫(yī)藥稱其為“雙艾”組合療法。因?yàn)楦伟┗颊呷后w大，且申請(qǐng)上市的是一線治療方案，所以“雙艾”組合療法在美國(guó)的上市是恒瑞醫(yī)藥的工作重點(diǎn)。

2023年1月，“雙艾”組合療法的上述適應(yīng)癥在中國(guó)獲批。2023年10月，恒瑞醫(yī)藥把“雙艾”組合療法許可給韓國(guó)上市公司HLB的美國(guó)子公司Elevar Therapeutics，后者獲得“雙艾”組合療法用于治療肝癌適應(yīng)癥除大中華區(qū)和韓國(guó)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

HLB董事長(zhǎng)5月17日在其公司的官方社交媒體上表示，他當(dāng)天早上6點(diǎn)多收到了FDA的完整回復(fù)信。金陽(yáng)根將FDA的拒絕歸因于PD-1卡瑞利珠單抗的問(wèn)題，他表示FDA沒有提到任何阿帕替尼的問(wèn)題。

根據(jù)HLB董事長(zhǎng)所述，完整回復(fù)信主要強(qiáng)調(diào)了兩項(xiàng)內(nèi)容：CMC審查有缺陷；由于旅行限制問(wèn)題，F(xiàn)DA無(wú)法對(duì)俄羅斯和烏克蘭的臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審查，這些試驗(yàn)是為了驗(yàn)證更多人種的有效性。

CMC是Chemistry Manufacturing&Controls的簡(jiǎn)稱，中文直譯是化學(xué)成分、生產(chǎn)與控制。在恒瑞醫(yī)藥的公告中，生產(chǎn)場(chǎng)地檢查有缺陷，F(xiàn)DA需要評(píng)估其關(guān)于缺陷的答復(fù)。

在HLB董事長(zhǎng)的表述中，F(xiàn)DA不滿意恒瑞醫(yī)藥對(duì)制造過(guò)程中有缺陷的答復(fù)。他表示恒瑞醫(yī)藥需要解決一些問(wèn)題。

恒瑞醫(yī)藥在公告中表示，其計(jì)劃積極與FDA保持密切溝通，并盡快重新提交上市申請(qǐng)。

關(guān)于生產(chǎn)場(chǎng)地的缺陷具體是什么、計(jì)劃多久完成更改并重新提交上市申請(qǐng)，經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)向恒瑞醫(yī)藥發(fā)去問(wèn)詢，截至發(fā)稿未獲回復(fù)。

經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)梳理發(fā)現(xiàn)，2022年，君實(shí)生物（688180.SH/01877.HK）的PD-1特瑞普利單抗、和黃醫(yī)藥（00013.HK）的索凡替尼都收到過(guò)FDA的完整回復(fù)信，但嚴(yán)重程度不同。

關(guān)于特瑞普利單抗治療鼻咽癌的生物制品許可申請(qǐng)，F(xiàn)DA當(dāng)時(shí)要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。君實(shí)生物變更后重新提交了上市申請(qǐng)。后來(lái)，這款藥物的這項(xiàng)適應(yīng)癥在2023年10月獲得了FDA的批準(zhǔn)。

關(guān)于索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA當(dāng)時(shí)認(rèn)為，基于兩項(xiàng)成功的中國(guó)III期研究以及一項(xiàng)美國(guó)橋接研究的數(shù)據(jù)包，尚不足以支持藥品在美國(guó)獲批，需要納入更多代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來(lái)支持美國(guó)獲批。但重新做臨床試驗(yàn)的周期長(zhǎng)、成本高，索凡替尼闖關(guān)FDA之路被擱置。

值得注意的是，F(xiàn)DA當(dāng)時(shí)給君實(shí)生物的完整回復(fù)信也提到旅行限制，稱待完成的現(xiàn)場(chǎng)核查因新冠疫情相關(guān)的旅行限制而受阻，具體現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)間要另行通知。