當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年1月29日，美國(guó)生物技術(shù)公司 Ascidian Therapeutics 宣布旗下在研RNA外顯子編輯療法ACDN-01的研究性新藥（IND）申請(qǐng)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，該候選藥物還被授予快速通道資格。

Ascidian新聞稿稱，ACDN-01是首個(gè)獲批進(jìn)入臨床階段的RNA外顯子編輯療法，并且是首款針對(duì)Stargardt病（黃斑萎縮性損害合并視網(wǎng)膜黃色斑點(diǎn)沉著）遺傳原因的臨床階段治療方法。Ascidian預(yù)計(jì)將于 2024年上半年啟動(dòng)針對(duì)Stargardt病和其他ABCA4相關(guān)視網(wǎng)膜病變的1/2期臨床研究的招募工作。

RNA編輯療法是一種基于RNA修飾的新興療法，通過敲除、替換或抑制突變的RNA片段來達(dá)到治療遺傳疾病的目的。

近日獲英國(guó)、美國(guó)等監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy屬于DNA編輯。相比之下，DNA編輯可一次性、永久性地改變DNA上的基因，RNA編輯不改變基因，而是改變基因的表達(dá)。有人將RNA編輯比喻為“糾正文件復(fù)印件上的打印錯(cuò)誤”，而DNA編輯則是“修改原始文件”。

1月30日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員楊輝在接受澎湃科技采訪時(shí)表示，RNA編輯和DNA編輯最大的區(qū)別是前者不改變DNA序列，因此安全性天然比DNA編輯好一些，不過目前ACDN-01的療效尚待驗(yàn)證。

“大家現(xiàn)在很關(guān)注DNA編輯，它的藥效很好，但具有脫靶風(fēng)險(xiǎn)，而且監(jiān)管要求嚴(yán)格。如果RNA編輯能達(dá)到和DNA編輯一樣的效果，大家可能就會(huì)更傾向于RNA編輯療法的開發(fā)。”楊輝說。

靈感源于海鞘的RNA反式剪接

Ascidian的核心技術(shù)是RNA反式剪接（trans-splicing），其靈感來源于低等海洋生物海鞘（ascidian），它是脊椎動(dòng)物的祖先。海鞘也是Ascidian公司的名稱來源。

為了從幼蟲生長(zhǎng)到成蟲，海鞘通過RNA反式剪接和選擇性剪接重新設(shè)計(jì)它們的轉(zhuǎn)錄組。受此啟發(fā)，Ascidian公司希望通過RNA反式剪接（trans-splicing）編輯和替換人類突變的外顯子，來重寫RNA（RewritingRNA），開發(fā)出一種全新的治療方法，從根本上找到解決疾病的方法。

什么是反式剪接？根據(jù)中心法則，DNA轉(zhuǎn)錄為mRNA，RNA再翻譯為蛋白質(zhì)，進(jìn)而執(zhí)行生命活動(dòng)。在真核生物中，DNA直接轉(zhuǎn)錄出來的是前體mRNA（Pre-mRNA），Pre-mRNA要進(jìn)行剪接，剪除內(nèi)含子，保留外顯子并拼接，形成成熟mRNA。如果外顯子中出現(xiàn)突變，就可能導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)產(chǎn)生，形成嚴(yán)重疾病。

Pre-mRNA的剪接通常是順式剪接（cis-splicing），即在一個(gè)Pre-mRNA分子內(nèi)部發(fā)生剪接。反式剪接指兩個(gè)不同的Pre-mRNA分子之間發(fā)生剪接，形成mRNA雜合體。

RNA外顯子編輯療法的作用機(jī)制。圖片來源：Ascidian官網(wǎng)

Ascidian公司的RNA外顯子編輯平臺(tái)利用反式剪接，將其與RNA合成技術(shù)、深度測(cè)序技術(shù)，以及經(jīng)過臨床驗(yàn)證的遞送技術(shù)相結(jié)合，將兩個(gè)不同的RNA分子精確拼接在一起，形成正確的成熟mRNA，來實(shí)現(xiàn)重寫RNA（Rewriting RNA），以恢復(fù)正常的蛋白質(zhì)功能。

與其它只能修改一個(gè)RNA堿基的RNA編輯器不同，該技術(shù)平臺(tái)可以替換多個(gè)連續(xù)的外顯子，從而提供更強(qiáng)大和通用的RNA治療方法。

楊輝向澎湃科技表示，Ascidian公司的RNA編輯技術(shù)并非基于CRISPR系統(tǒng)，RNA編輯和DNA編輯最大的區(qū)別是前者不改變DNA序列，因此安全性天然比DNA編輯好一些，但有效性可能沒有DNA編輯那么強(qiáng)。

“DNA的改變是永久性的改變，RNA的改變是可逆的。一個(gè)DNA可以轉(zhuǎn)錄成很多個(gè)RNA拷貝，假設(shè)有10個(gè)RNA拷貝，RNA編輯往往只能糾正3-5個(gè)拷貝。但如果糾正1個(gè)DNA，這10個(gè)RNA拷貝就都糾正了。”他解釋道。

FDA對(duì)兩種方法的監(jiān)管也不同。“FDA一般要求對(duì)使用DNA編輯療法的患者至少隨訪15年，而對(duì)使用RNA編輯療法的患者的隨訪時(shí)長(zhǎng)要求是5年。”楊輝說。

有效性待驗(yàn)證

ACDN-01是一款針對(duì)ABCA4基因突變相關(guān)視網(wǎng)膜病變的RNA編輯療法。ABCA4基因突變會(huì)導(dǎo)致多種遺傳性眼病，包括Stargardt病、視錐視桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良和視網(wǎng)膜色素變性等。

Stargardt病是遺傳性黃斑變性的最常見形式。它是一種原發(fā)于視網(wǎng)膜色素上皮層的常染色體隱性遺傳病，ABCA4基因突變是引發(fā)Stargardt病的原因之一，該突變導(dǎo)致進(jìn)行性視網(wǎng)膜變性和視力喪失，通常始于兒童期及青少年時(shí)期。

據(jù)醫(yī)療保健市場(chǎng)研究和商業(yè)咨詢公司DelveInsight估計(jì)，Stargardt病的患病率為1/10000-1/ 8000，全球約有80萬人受此病影響，美國(guó)約有30000多名患者。目前，F(xiàn)DA未批準(zhǔn)任何治療Stargardt病的療法上市。

2023年5月9日，Ascidian研究主管Robert Bell博士在2023年美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)年會(huì)（ASGCT）上展示了ABCA4項(xiàng)目的6個(gè)月數(shù)據(jù)，其中包括 ACDN-01 。該數(shù)據(jù)表明，使用單個(gè)AAV遞送的RNA外顯子編輯候選藥物進(jìn)行一次性治療后，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物視網(wǎng)膜細(xì)胞恢復(fù)了全長(zhǎng)ABCA4蛋白表達(dá)。

楊輝認(rèn)為，ACDN-01可覆蓋的人群數(shù)量不少，但療效有待驗(yàn)證，“Ascidian在去年的ASGCT上披露了體外的數(shù)據(jù)，但體內(nèi)的數(shù)據(jù)還沒有展示。”

Ascidian的RNA編輯療法是否會(huì)影響產(chǎn)業(yè)？楊輝認(rèn)為，最終還是要靠人體臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)“說話”，“如果人體臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)好，我覺得會(huì)帶動(dòng)一波相關(guān)療法的開發(fā)，但如果人體臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不好，研究人員則要繼續(xù)優(yōu)化RNA反式剪接技術(shù)。”

盡管ACDN-01尚處早期階段，但已吸引業(yè)界關(guān)注。“大家現(xiàn)在很關(guān)注DNA編輯，它的藥效很好，但具有脫靶風(fēng)險(xiǎn)，而且監(jiān)管要求嚴(yán)格。如果RNA編輯能達(dá)到和DNA編輯一樣的效果，大家可能就會(huì)更傾向于RNA編輯療法的開發(fā)。”楊輝告訴澎湃科技。

公開信息顯示，總部位于瑞士的羅氏（RHHBY.US）、總部位于美國(guó)的禮來（LLY.US）和總部位于英國(guó)的葛蘭素史克（GSK.US）等跨國(guó)藥企均在RNA編輯領(lǐng)域有所布局。

2023年12月，美國(guó)生物技術(shù)公司W(wǎng)ave Life Sciences公司宣布其在研RNA編輯療法WVE-006在1期臨床試驗(yàn)中開始給健康志愿者給藥，WVE-006是一種寡核苷酸療法，旨在治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）相關(guān)的肺部或肝臟疾病。葛蘭素史克與Wave達(dá)成為期4年的研發(fā)合作，Wave可能獲得高達(dá)33億美元的款項(xiàng)。

在中國(guó)，輝大（上海）生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“輝大基因”）、博雅輯因（北京）生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“博雅輯因”）、時(shí)夕（廣州）生物科技有限公司和銳正基因（蘇州）有限公司等公司正在開發(fā)RNA編輯療法。

2023年9月6日，輝大基因宣布其治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的RNA編輯療法HG202在研究者發(fā)起的臨床研究（IIT研究）中完成首例患者給藥。2023年10月14日，輝大基因又宣布其RNA編輯療法HG204獲FDA的兒科罕見病資格認(rèn)定（RPDD），用于治療罕見且致命的兒童神經(jīng)發(fā)育障礙疾病——MECP2重復(fù)綜合征（MDS）。

2023年5月3日，博雅輯因宣布在第26屆ASGCT年會(huì)上，以口頭報(bào)告形式發(fā)布其在研體內(nèi)RNA編輯療法在非人靈長(zhǎng)類（NHP）模型（包括疾病模型）中的臨床前概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

文章來源：澎湃新聞

作者：曹年潤(rùn)