美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校（The University of North Carolina System at Chapel Hill）的藥理學(xué)家布萊恩·羅斯（Bryan L. Roth）和加州大學(xué)舊金山分校（the University of California, San Francisco）的藥物化學(xué)家布萊恩·斯科特（Brian Shoichet）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)使用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具AlphaFold 識(shí)別數(shù)十萬(wàn)種潛在的新迷幻分子，可能有助于開(kāi)發(fā)新型抗抑郁藥，證明了AlphaFold 在新藥研發(fā)中的能力。相關(guān)研究已于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年12月21日在論文預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv上發(fā)表，未經(jīng)同行審評(píng)。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年1月18日，《自然》（Nature）雜志報(bào)道了這一發(fā)現(xiàn)，稱(chēng)該研究首次表明，對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)來(lái)說(shuō)，AlphaFold 預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)衍生的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)一樣有用。相比之下，后者可能需要花費(fèi)數(shù)月甚至數(shù)年時(shí)間，而前者只需按一下按鈕。“這一發(fā)現(xiàn)毫無(wú)疑問(wèn)推動(dòng)了AlphaFold 的發(fā)展。”《自然》的報(bào)道寫(xiě)道。

AlphaFold 是總部位于英國(guó)倫敦的DeepMind 開(kāi)發(fā)的人工智能（AI）工具。2020年，DeepMind 推出 AlphaFold2，改變了人們對(duì)蛋白質(zhì)及其相互作用的理解方式。2023年10月底，DeepMind 又推出 AlphaFold3，可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）中幾乎所有分子的結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為有望改變藥物發(fā)現(xiàn)的“游戲規(guī)則”。

與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)已經(jīng)在制藥行業(yè)中被用來(lái)識(shí)別和改進(jìn)不夠完善的藥物。一些科學(xué)家開(kāi)始懷疑AlphaFold 的預(yù)測(cè)是否能代表新藥研發(fā)的“金標(biāo)準(zhǔn)”實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/p>

“媒體有很多炒作。每當(dāng)有人說(shuō)‘某某工具將徹底改變藥物發(fā)現(xiàn)’時(shí)，總會(huì)引起各方懷疑。”斯科特說(shuō)。據(jù)他統(tǒng)計(jì)，過(guò)去至少有十多項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)，當(dāng)AlphaFold在蛋白質(zhì)-配體對(duì)接的建模方法中識(shí)別潛在藥物時(shí)，不如X射線晶體學(xué)等實(shí)驗(yàn)方法獲得的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有用。

蛋白質(zhì)-配體對(duì)接方法在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段很常見(jiàn)，主要模擬數(shù)億或數(shù)十億種化學(xué)物質(zhì)如何與靶蛋白的關(guān)鍵區(qū)域相互作用，以識(shí)別改變蛋白質(zhì)活性的化合物。過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，AlphaFold 預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)在篩選可與特定蛋白質(zhì)結(jié)合的化合物方面表現(xiàn)很差。

羅斯和斯科特的團(tuán)隊(duì)在檢查由AlphaFold 預(yù)測(cè)的兩種精神疾病相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時(shí)，與現(xiàn)有藥物進(jìn)行了對(duì)照，得出了相似的結(jié)論。他們想知道，AlphaFold 預(yù)測(cè)出來(lái)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)室做出來(lái)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相比，后者能結(jié)合的化合物是不是更多。

為了驗(yàn)證，該團(tuán)隊(duì)使用兩種蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)來(lái)虛擬篩選數(shù)億種潛在藥物，并用從AlphaFold 數(shù)據(jù)庫(kù)中提取的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型進(jìn)行了相同的篩選，合成了數(shù)百種最有潛力的化合物，然后在實(shí)驗(yàn)室中測(cè)量它們的活性。

AlphaFold 預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和實(shí)驗(yàn)衍生的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)篩選出來(lái)的候選藥物完全不同，但命中率（能夠改變蛋白質(zhì)活性的化合物比例）幾乎相同。AlphaFold 預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)確定了最能有效激活血清素受體的化合物，“迷幻藥之王”LSD也通過(guò)部分激活血清素受體起作用。這表明，AlphaFold 預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)所篩選出來(lái)的化合物可能成為抗抑郁新藥。斯科特說(shuō)：“這是一個(gè)真正的新結(jié)果。”

瑞典烏普薩拉大學(xué)（the University of Uppsala in Sweden）的計(jì)算化學(xué)家簡(jiǎn)·卡爾森（Jens Carlsson）團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，AlphaFold 善于識(shí)別熱門(mén)靶點(diǎn)G蛋白偶聯(lián)受體藥物，命中率約為60%，不過(guò)相關(guān)論文尚未發(fā)表。“我對(duì)AlphaFold 預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有信心，它可能會(huì)改變藥物發(fā)現(xiàn)的正常途徑。”卡爾森說(shuō)。

加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)（the University of British Columbia in Vancouver）的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家斯瑞拉姆·薩卜拉曼（Sriram Subramaniam）說(shuō)，斯科特和羅斯團(tuán)隊(duì)挑選的兩種蛋白質(zhì)非常適合使用AlphaFold 來(lái)預(yù)測(cè)，相關(guān)蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⑺幬锱c它們結(jié)合的區(qū)域的詳細(xì)圖譜都很容易獲得。

AI制藥先驅(qū)、美國(guó)薛定諤公司（Schrodinger, Inc.）的研發(fā)總裁凱文·阿克薩亞（Karen Akinsanya）認(rèn)為：“這不是靈丹妙藥。預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)對(duì)一些藥物靶點(diǎn)有幫助，但對(duì)另一些則沒(méi)有幫助，而且并不總是清楚哪個(gè)適用。即使預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可以幫助識(shí)別線索，通常也需要更詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠?lái)優(yōu)化特定候選藥物的特性。”

斯科特同意AlphaFold 預(yù)測(cè)并非普遍適用的觀點(diǎn)，“有很多預(yù)測(cè)模型我們都沒(méi)有嘗試推進(jìn)過(guò)，因?yàn)槲覀冋J(rèn)為它們太糟糕了。”他估計(jì)，在大約三分之一的案例中，AlphaFold 預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)可以助推項(xiàng)目啟動(dòng)，從而將項(xiàng)目的時(shí)間縮短幾年。

科學(xué)家們表示，這些工具不會(huì)完全取代傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)，但它們幫助尋找新藥的潛力不應(yīng)該被忽視。卡爾森說(shuō)：“很多人希望AlphaFold 能夠解決所有事情，許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)家想尋找自己仍然被需要的理由。找到平衡很困難。”

文章來(lái)源：澎湃新聞

作者：曹年潤(rùn)