當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年6月17日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗（商品名：Keytruda）與化療藥卡鉑和紫杉醇聯(lián)用，隨后單藥治療，用于原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成人患者。

默沙東新聞稿稱，Keytruda是目前第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)與化療聯(lián)合治療原發(fā)性晚期獲復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成人患者的抗PD-1療法，無論錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)如何。錯(cuò)配修復(fù)（Mismatch Repair，MMR）是指在含有錯(cuò)配堿基的DNA分子中，使核苷酸序列恢復(fù)正常的修復(fù)方式，是子宮內(nèi)膜癌的臨床常用檢測(cè)標(biāo)志物之一。

據(jù)了解，此次獲批是Keytruda斬獲的第三個(gè)子宮內(nèi)膜癌適應(yīng)證，在美國(guó)的第40個(gè)適應(yīng)證。自2014年首次獲得FDA批準(zhǔn)治療晚期黑色素瘤以來，Keytruda已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療至少16種癌癥類型，以及不限癌種的適應(yīng)證。

據(jù)FDA消息，此次批準(zhǔn)主要基于一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-868/NRG-GY018）結(jié)果。該試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共入組810例晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者。試驗(yàn)包括基于錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)的兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列：222例錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）隊(duì)列患者，和588例錯(cuò)配修復(fù)完善（pMMR）隊(duì)列患者。患者被隨機(jī)（1：1）分配接受Keytruda聯(lián)合化療（卡鉑和紫杉醇）接續(xù)Keytruda單藥治療，或接受安慰劑聯(lián)合化療后接續(xù)安慰劑單藥治療。

試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），即從隨機(jī)分組開始到第一次腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。在dMMR隊(duì)列中，Keytruda聯(lián)合療法組未達(dá)到中位PFS，安慰劑組的中位PFS為6.5個(gè)月，兩者具顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在pMMR隊(duì)列中，Keytruda聯(lián)合療法組的中位PFS為11.1個(gè)月，安慰劑組為8.5個(gè)月，兩者具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)中，Keytruda聯(lián)合療法組與治療相關(guān)的不良反應(yīng)通常與既往報(bào)告的試驗(yàn)結(jié)果相似，但患者的皮疹發(fā)生率較高。

Keytruda是跨國(guó)藥企默沙東（MRK.US）開發(fā)的PD-1抑制劑，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，釋放PD-1信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫反應(yīng)抑制，從而激活可能影響腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和消滅癌細(xì)胞的能力。默沙東2023年財(cái)報(bào)顯示，Keytruda在2023年的銷售額為250億美元，成功登頂全球“藥王”。

子宮內(nèi)膜癌是目前少數(shù)發(fā)病率和死亡率都在上升的惡性疾病之一。有數(shù)據(jù)顯示，到2040年，它將成為第三大流行癌癥和導(dǎo)致女性死亡的第四大癌癥。與許多其他實(shí)體瘤不同，過去4年，患有子宮內(nèi)膜癌的女性生存率沒有改善。

子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療是紫杉醇加卡鉑。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如Keytruda單藥治療和dostarlimab-gxly）作為二線及以后治療的療效已被確定，適用于具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的dMMR子宮內(nèi)膜癌患者。微衛(wèi)星（microsatellite，MS）指細(xì)胞基因組中以少數(shù)幾個(gè)核苷酸（多為 1-6個(gè)）為單位串聯(lián)重復(fù)的DNA序列，機(jī)體在正常狀態(tài)下，微衛(wèi)星的長(zhǎng)度和排序保持不變，并且穩(wěn)定遺傳，而腫瘤細(xì)胞的微衛(wèi)星因DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制失靈，導(dǎo)致微衛(wèi)星重復(fù)片段增加或減少，稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MicroSatellite Instability，MSI）。

此前，Keytruda已有兩項(xiàng)子宮內(nèi)膜癌適應(yīng)證獲FDA批準(zhǔn)。基于KEYNOTE-775試驗(yàn)，Keytruda獲批與VEGF酪氨酸激酶抑制劑Lenvima（lenvatinib）聯(lián)合，用于治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者，患者經(jīng)測(cè)試確定為pMMR，或非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）并先前接受過全身治療后疾病進(jìn)展，無法接受手術(shù)或放射治療。基于KEYNOTE-158試驗(yàn)，Keytruda獲批單藥治療經(jīng)測(cè)試確定為MSI-H或dMMR的晚期子宮內(nèi)膜癌患者，這些患者在先前的全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且不適合進(jìn)行手術(shù)或放射治療。

Keytruda的專利將于2028年到期，屆時(shí)“藥王”之位或?qū)⒃馐軟_擊。默沙東一直在挖掘Keytruda與其他療法相結(jié)合的潛力，并且不斷開拓其他腫瘤業(yè)務(wù)。在2024年摩根大通醫(yī)療健康大會(huì)（JPM 2024）上，默沙東首席執(zhí)行官Rob Davis公開表示，“現(xiàn)階段討論的焦點(diǎn)無疑是Keytruda和2028，不過我們?cè)絹碓讲辉訇P(guān)注2028年，這只是一個(gè)年份而已。”

轉(zhuǎn)載來源：澎湃新聞 作者：曹年潤(rùn)