2023年5月，世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布新冠不再構(gòu)成國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（PHEIC），標(biāo)志著持續(xù)三年的新冠大流行結(jié)束。科學(xué)界公認(rèn)的一個(gè)事實(shí)是，新冠病毒沒(méi)有消失，它將與人類(lèi)社會(huì)共存。

2024年1月14日，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病所國(guó)家流感中心主任王大燕介紹，元旦假期后，全國(guó)新冠疫情仍處于較低水平。受新冠變異株JN.1持續(xù)輸入、國(guó)內(nèi)流感活動(dòng)逐漸降低和人群免疫水平下降等多因素影響，新冠病毒感染疫情可能在本月出現(xiàn)回升，JN.1變異株大概率將發(fā)展成為中國(guó)優(yōu)勢(shì)流行株。

科學(xué)界應(yīng)對(duì)新發(fā)突發(fā)傳染病的努力從未停止。2023年12月27日，位于浙江杭州的西湖大學(xué)召開(kāi)“后疫情時(shí)代新冠藥物應(yīng)用”研討會(huì)，西湖大學(xué)校長(zhǎng)施一公院士、北京大學(xué)理學(xué)部主任謝曉亮院士、傳染病重癥診治全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任李蘭娟院士、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏等來(lái)自臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)科研一線(xiàn)的專(zhuān)家學(xué)者與會(huì)。一個(gè)代號(hào)為“WPV01”（艾普司韋）的新冠藥物是當(dāng)日的焦點(diǎn)。

2023年12月29日晚，西湖大學(xué)官方微信公眾號(hào)發(fā)布頭條文章《后疫情時(shí)代，我們?yōu)槭裁催€要鼓勵(lì)研發(fā)原創(chuàng)新冠藥》，一如公眾獲知上述研討會(huì)內(nèi)容后的第一反應(yīng)。

近日，澎湃科技專(zhuān)訪(fǎng)西湖大學(xué)校長(zhǎng)助理、成果轉(zhuǎn)化負(fù)責(zé)人王廷亮教授，他詳細(xì)講述了WPV01的研發(fā)歷程，并表示，希望西湖大學(xué)科創(chuàng)產(chǎn)融的成果轉(zhuǎn)化模式能夠?yàn)榭茖W(xué)界鼓勵(lì)原始創(chuàng)新的動(dòng)力再添把火。“源頭創(chuàng)新的科學(xué)研究需要有人努力探索、需要更多的資源支持，科技攻關(guān)需要一代一代的勇士沖鋒陷陣，才會(huì)涌現(xiàn)更多更好的科技創(chuàng)新成果。”

選擇做藥

2020年春節(jié)前夕，新冠疫情暴發(fā)，當(dāng)時(shí)西湖大學(xué)正處在寒假期間，聽(tīng)聞消息，整個(gè)學(xué)校從上至下所有人都很緊張，也希望為疫情出一份力。

2020年2月初，西湖大學(xué)組織了幾場(chǎng)線(xiàn)上和線(xiàn)下的討論。生命科學(xué)學(xué)院作為生物醫(yī)藥攻關(guān)的主力，首當(dāng)其沖，從機(jī)制研究、臨床診斷、疫苗抗體、小分子大分子藥物等方向都進(jìn)行了全面布局。

既往的研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染人體細(xì)胞的關(guān)鍵在于冠狀病毒的刺突糖蛋白（spike glycoprotein，S蛋白）與人體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）蛋白的結(jié)合。更形象地說(shuō)，新冠病毒的S蛋白“劫持”了ACE2，通過(guò)與它的結(jié)合入侵人體。S蛋白位于新冠病毒的最外層，形狀像一個(gè)個(gè)突起的“皇冠”；ACE2是人體內(nèi)一種參與血壓調(diào)節(jié)的蛋白，廣泛存在于肺、心臟、腎臟和腸道器官。

西湖大學(xué)助理教授、特聘研究員周強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)室在全球范圍內(nèi)率先解析出了ACE2的全長(zhǎng)三維結(jié)構(gòu)，以及全長(zhǎng)ACE2分子與新冠病毒S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。在形態(tài)上，新冠病毒的S蛋白像一座橋，橫跨在ACE2表面，又像病毒的一只手，緊緊抓住ACE2。進(jìn)一步地，他們還看到S蛋白上與ACE2相互作用的具體氨基酸。相關(guān)論文于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2020年3月27日登上《科學(xué)》（Science）雜志封面。

周強(qiáng)曾在接受《新京報(bào)》采訪(fǎng)時(shí)表示，這項(xiàng)研究最主要的意義在于看清了病毒和宿主細(xì)胞接觸時(shí)的樣子，為藥物設(shè)計(jì)和檢測(cè)手段開(kāi)發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

彼時(shí)，沒(méi)有人知道哪種手段對(duì)抑制病毒有效，但西湖大學(xué)的科學(xué)家們有一個(gè)基礎(chǔ)的科學(xué)判斷：新冠病毒是冠狀病毒，冠狀病毒的本質(zhì)是RNA病毒，RNA病毒的特點(diǎn)是在復(fù)制和增殖的過(guò)程中容易發(fā)生突變。如果針對(duì)病毒的表面，如針對(duì)S蛋白開(kāi)發(fā)相應(yīng)的疫苗或抗體，一旦S蛋白發(fā)生變化，它們可能就無(wú)法起到阻斷病毒的效果。

“選擇做抗病毒小分子藥物，就是因?yàn)槲覀冋J(rèn)為要有效抑制病毒，一定要找準(zhǔn)它保守的‘要害’，避開(kāi)病毒快速變異的部分進(jìn)行開(kāi)發(fā)。”王廷亮說(shuō)。

一個(gè)分子的闖關(guān)

2020年3月，在西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)于洪濤教授的帶領(lǐng)下，研發(fā)新冠藥的四人小組成立：從事細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)的于洪濤，從事生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)的王廷亮，從事藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)的胡奇，以及從事計(jì)算生物學(xué)的黃晶，四人的專(zhuān)業(yè)方向正好涵蓋了從藥物發(fā)現(xiàn)到推進(jìn)臨床全過(guò)程所需的多學(xué)科交叉組合。

他們首先對(duì)新冠病毒的基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)它的“要害”包括4個(gè)靶點(diǎn)：3CL pro，PL pro，RdRp和Helicase，對(duì)這4個(gè)關(guān)鍵酶進(jìn)行分離、純化后，他們與CRO（醫(yī)藥合同研發(fā)機(jī)構(gòu)，指通過(guò)合同形式為制藥企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)在藥物研發(fā)過(guò)程中提供專(zhuān)業(yè)化服務(wù)的機(jī)構(gòu)）公司藥明康德（603259.SH，2359.HK）合作，使用其DNA編碼化合物庫(kù)（DNA-Encoded Library，DEL）進(jìn)行化合物篩選。

王廷亮解釋?zhuān)^化合物篩選，即從化合物庫(kù)中尋找可以與靶點(diǎn)蛋白質(zhì)相結(jié)合，以抑制蛋白質(zhì)工作的化合物。2020年9月，他們從DEL庫(kù)超過(guò)490億個(gè)化合物中篩選出一個(gè)先導(dǎo)化合物分子，全力向前推進(jìn)。

“選擇分子的過(guò)程是很艱難的，我們得到成千上萬(wàn)能跟靶點(diǎn)相結(jié)合的分子，需要通過(guò)科學(xué)的推算，做很多實(shí)驗(yàn)去鑒定，一步一步地做出決策。在4個(gè)靶點(diǎn)中，3CL pro和RdRp得到了比較好的結(jié)果，兩相權(quán)衡，我們認(rèn)為我們獲得的3CL抑制劑效果更好。”王廷亮介紹，3CL pro蛋白酶的作用主要是切割新冠病毒的多肽鏈，切分出來(lái)的多肽會(huì)組合成一些功能性蛋白，執(zhí)行新冠病毒的復(fù)制和組裝，進(jìn)一步形成完整的新冠病毒迭代擴(kuò)增。

目前國(guó)內(nèi)上市的抗新冠病毒小分子藥物中，輝瑞的奈瑪特韋/利托納韋（Paxlovid）、先聲藥業(yè)的先諾欣、眾生藥業(yè)的樂(lè)睿靈、廣生堂藥業(yè)的泰中定均以3CL pro為靶點(diǎn)。

下一步是優(yōu)化這個(gè)分子。經(jīng)過(guò)一年多時(shí)間，優(yōu)化了數(shù)百個(gè)來(lái)回，他們定下進(jìn)入臨床的分子（專(zhuān)業(yè)名詞為“PCC分子”，也叫臨床前候選化合物）。接著，他們用這個(gè)PCC分子開(kāi)展細(xì)胞上的活性及毒理實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物體內(nèi)的抗病毒實(shí)驗(yàn)，獲得該分子在細(xì)胞層面、動(dòng)物層面的有效性和安全性的詳盡數(shù)據(jù)后，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）申報(bào)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。2022年9月6日，這個(gè)候選藥物正式進(jìn)入臨床。

隨后，這個(gè)分子又接連闖過(guò)3關(guān)：在健康人群中驗(yàn)證安全性的臨床1期試驗(yàn)，小樣本（80人）驗(yàn)證候選藥物有效性和安全性的臨床2期試驗(yàn)，以及大樣本（1350人）驗(yàn)證候選藥物有效性和安全性的臨床3期試驗(yàn)。2023年9月底，WPV01的臨床3期試驗(yàn)正式完成，研究人員確認(rèn)，一款全新分子結(jié)構(gòu)的新冠藥研發(fā)成功。目前該藥物正處于申請(qǐng)上市的階段。

WPV01（艾普司韋）。圖片來(lái)源：西湖大學(xué)

短短三年半的時(shí)間內(nèi)，遇到的困難并不少。王廷亮回憶，由于新冠病毒有很強(qiáng)的傳染性，動(dòng)物體內(nèi)的抗病毒實(shí)驗(yàn)需要在生物安全水平（Biosafety level，BSL）三級(jí)以上的實(shí)驗(yàn)室（國(guó)際上將生物實(shí)驗(yàn)室按照生物安全水平分為P1、P2、P3和P4四個(gè)等級(jí)）操作，在全中國(guó)，P3/P4實(shí)驗(yàn)室的數(shù)量也很有限，當(dāng)時(shí)這些緊俏的高級(jí)別實(shí)驗(yàn)室正集中全部火力做國(guó)內(nèi)很多重點(diǎn)布局的其他項(xiàng)目，日程排得滿(mǎn)滿(mǎn)當(dāng)當(dāng)，“由于硬件條件資源有限，我們?cè)谝荒甑揭荒臧氲臅r(shí)間里只能‘紙上談兵’。”

制藥界籠罩著“三十定律”的“魔咒”：研發(fā)一款藥物需要十年的時(shí)間，十億美金，但只有10%的成功率。WPV01的研發(fā)速度顯然是非常規(guī)的。事實(shí)上，這正契合新冠大流行“非常時(shí)期”的特質(zhì)。幾乎所有新冠項(xiàng)目都是如此，得益于政府各類(lèi)“快速通道”等政策支持，它們?cè)谀撤N程度上沖破了“魔咒”。

回看整段研發(fā)歷程，王廷亮覺(jué)得團(tuán)隊(duì)足夠幸運(yùn)，“做科學(xué)研究的常態(tài)是反反復(fù)復(fù)地經(jīng)歷錯(cuò)誤，我們當(dāng)時(shí)每天每周的討論溝通，可謂用盡心智、拼盡全力。現(xiàn)在倒回去看，當(dāng)時(shí)選擇的每一步幾乎都是有效的、精準(zhǔn)的。”

中國(guó)需要做原始創(chuàng)新的嘗試

在西湖大學(xué)的研討會(huì)上，西湖大學(xué)校長(zhǎng)、著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公教授說(shuō)，WPV01（艾普司韋）有望成為全球首例源自DEL技術(shù)的原創(chuàng)小分子藥物成功案例，提示中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域原始創(chuàng)新的路徑。

王廷亮告訴澎湃科技，對(duì)于西湖大學(xué)來(lái)說(shuō)，從無(wú)到有地研發(fā)一款原創(chuàng)新藥，他們需要考慮的只是用什么方法去完成這個(gè)目標(biāo)。

“科研工作者做研究，90%都是失敗的，沒(méi)有任何一項(xiàng)科學(xué)研究是一蹴而就的。我們當(dāng)時(shí)不知道能不能成功，面對(duì)當(dāng)時(shí)的形勢(shì)，我們只是決定一定要去嘗試，投入全部的努力去做這件事。”他說(shuō)。

他們也認(rèn)真地考慮過(guò)結(jié)果：沒(méi)有找到安全有效的新冠藥；投入大量的時(shí)間、精力、資金，做成了，但疫情消失了；或者做成了，需求沒(méi)有那么緊迫了。

“但西湖大學(xué)團(tuán)隊(duì)的初心就是希望能為國(guó)家提供保障人民生命健康的產(chǎn)品。遇到如此重大的情況，我們當(dāng)然應(yīng)該有這樣的責(zé)任和使命擔(dān)當(dāng)。”王廷亮說(shuō)。

最后，他們逐步完成了藥物篩選、藥物優(yōu)化、臨床前研究、臨床1期、2期、3期試驗(yàn)，用事實(shí)證明在中國(guó)可以做原創(chuàng)性的工作，中國(guó)的科研團(tuán)隊(duì)也可以有打通生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的能力。這些經(jīng)驗(yàn)還可以被用于更多疾病的藥物研發(fā)。

王廷亮相信，國(guó)內(nèi)科研機(jī)構(gòu)中還有很多堅(jiān)持做原創(chuàng)工作的科學(xué)家，他希望這個(gè)案例可以給這些團(tuán)隊(duì)以更強(qiáng)的信心。“希望我們的做法能夠?yàn)榭茖W(xué)界鼓勵(lì)原始創(chuàng)新的動(dòng)力再添把火。源頭創(chuàng)新的科學(xué)研究需要有人努力探索、需要更多的資源支持，科技攻關(guān)需要一代一代的勇士沖鋒陷陣，才會(huì)涌現(xiàn)更多更好科技創(chuàng)新的成果。”

鼓勵(lì)原始創(chuàng)新是當(dāng)前國(guó)家正在積極推進(jìn)的戰(zhàn)略規(guī)劃。王廷亮認(rèn)為，原始創(chuàng)新與頂尖人才相關(guān)，而人才的培養(yǎng)是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程。中國(guó)一代又一代的大學(xué)生進(jìn)入大學(xué)，一些人出國(guó)，然后學(xué)成歸國(guó)做科學(xué)研究、培養(yǎng)人才，國(guó)內(nèi)的頂尖人才越來(lái)越多，科研實(shí)力越來(lái)越強(qiáng)。“從做Me-too仿制藥、Me-better改構(gòu)藥，漸進(jìn)演變到了做Best-in-Class、First-in-Class原創(chuàng)藥的階段。未來(lái)中國(guó)科研界會(huì)有更多的原創(chuàng)性工作，這是歷史發(fā)展的必然。”

“科學(xué)戰(zhàn)線(xiàn)上永遠(yuǎn)沒(méi)有停止”

如今，WPV01已順利完成臨床3期試驗(yàn)，但人類(lèi)社會(huì)已經(jīng)度過(guò)最需要新冠“特效藥”的時(shí)期，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)后項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)做出更多積極的規(guī)劃，“或許可以思考，是否可以在新發(fā)突發(fā)傳染病方面做一些長(zhǎng)遠(yuǎn)布局。”王廷亮說(shuō)。

他認(rèn)為，新的新冠藥上市，仍可以發(fā)揮作用，因?yàn)椋耙琅f有很多癥狀較重、基礎(chǔ)疾病合并新冠感染的患者等需要更多更好的治療方案。”

以同為傳染病的流感為例，東陽(yáng)光長(zhǎng)江藥業(yè)（60673.SH）的抗流感藥物——奧司他韋仿制藥“可威”2022年的銷(xiāo)售額為30.93億元，2023年上半年的銷(xiāo)售額達(dá)到28.82億元。與流感相比，新冠的傳染率更高，波動(dòng)更多，可以推測(cè)市場(chǎng)對(duì)新冠藥的需求仍然存在。

在西湖大學(xué)的研討會(huì)上，李蘭娟院士表示，每增加一個(gè)新的抗病毒藥物，就意味著多一個(gè)治療的辦法。王廷亮十分認(rèn)同這個(gè)理念，隨著新冠病毒的快速變異，未來(lái)仍有可能出現(xiàn)耐藥的病毒株，但它同時(shí)對(duì)多種藥物耐藥的幾率很小，多款機(jī)制不同的新冠藥將為應(yīng)對(duì)更多復(fù)雜的情況做好戰(zhàn)略?xún)?chǔ)備。

面對(duì)新冠，人類(lèi)社會(huì)用高昂的代價(jià)換來(lái)重要的教訓(xùn)。“在新冠來(lái)臨之前，國(guó)內(nèi)對(duì)冠狀病毒相應(yīng)藥物的開(kāi)發(fā)少之又少，吸取這次的教訓(xùn)，需要呼吁穩(wěn)定地支持新發(fā)突發(fā)傳染病的科學(xué)研究。”王廷亮說(shuō)。

張文宏在前述會(huì)議上呼吁加快基礎(chǔ)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)和臨床團(tuán)隊(duì)的合作，希望雙方能相互了解需求，形成協(xié)同，更透徹地挖掘臨床的價(jià)值。

文章來(lái)源：澎湃新聞

作者：曹年潤(rùn)