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      PROTACs蓄勢(shì)待發(fā),誰(shuí)將成為全球首款?

      藥智網(wǎng)/抒揚(yáng)2023-11-25 19:01

      山雨欲來(lái)風(fēng)滿樓。全球內(nèi)卷式藥品研發(fā)形勢(shì)下,PROTACs引起科研人員極大興趣。

      抑制蛋白催化活性、降解蛋白、靶向不可成藥靶點(diǎn),種種特點(diǎn)令人垂涎欲滴。

      更具吸引人的是,全球尚未有PROTACs藥物獲批上市,誰(shuí)將最先撞線?

      01

      PROTACs作用機(jī)制及優(yōu)缺點(diǎn)

      PROTACs是近幾年研究火熱的一門(mén)領(lǐng)域,它是由三部分組成的異型雙功能分子,包括目標(biāo)蛋白(POI)的配體、E3泛素連接酶的配體以及連接這兩部分的連接鏈(圖1)[1]。

      當(dāng)PROTACs進(jìn)入體內(nèi)后可招募E3連接酶靠近靶標(biāo)蛋白,使靶標(biāo)蛋白泛素化,隨后被蛋白酶體降解。

      隨著技術(shù)的發(fā)展,目標(biāo)蛋白配體的類(lèi)型也越來(lái)越多樣化,包括小分子、多肽和核苷酸等,基于肽的配體能夠選擇性地結(jié)合小分子難以靶向的POI的寬或淺口袋[1]。

      微信圖片_20231124095250.png

      圖1PROTACs作用機(jī)制以及目標(biāo)蛋白配體的多樣性

      圖片來(lái)源:參考文獻(xiàn)1

      PROTACs有靶向不可成藥靶點(diǎn)、效率高和克服耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。PROTACs誘導(dǎo)的降解是形成具有泛素化能力的三元復(fù)合物,而不依賴于直接阻斷一個(gè)活躍的位點(diǎn)。因此,可以使用PROTACs降解那些有小分子結(jié)合配體,但這些小分子療效不佳的靶標(biāo)蛋白,擴(kuò)展了可成藥靶標(biāo)。

      PROTACs還具有催化作用,避免了像小分子長(zhǎng)時(shí)間占有才能發(fā)揮藥效。而且PROTACs是降解整個(gè)蛋白,可以破壞蛋白質(zhì)的酶和非酶功能(例如支架)或轉(zhuǎn)錄功能,而不是單單抑制蛋白的活性,可以克服傳統(tǒng)小分子的耐藥性。

      當(dāng)然PROTACs也有它的局限性,它的分子量大,一般口服成藥性差,為了克服這個(gè)問(wèn)題,人們從靶蛋白的配體,E3泛素連接酶配體和連接鏈三部分進(jìn)行優(yōu)化,并且開(kāi)發(fā)了一些前藥策略等。

      02

      最快進(jìn)展3期臨床,

      在研PROTACs藥物分析

      目前,全球藥企持續(xù)加碼PROTACs藥物,不僅包括輝瑞、艾伯維、賽諾菲等制藥巨頭,也包括一些新成立的專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)PROTACs的公司如Arvinas、C4Therapeutics和KymeraTherapeutics等,目前有大約20個(gè)降解劑進(jìn)入臨床。

      但尚未有PROTACs藥物獲批上市,其中Arvinas的降解ER的ARV-471是進(jìn)展最快的PROTAC,處于臨床3期,用于治療ER+/HER2-乳腺癌。

      表1部分臨床在研的PROTACs

      微信圖片_20231124095254.png

      數(shù)據(jù)來(lái)源:各大公司官網(wǎng)、公開(kāi)資料

      Arvinas:ARV-471、ARV-110和ARV-766

      Arvinas是著名的專(zhuān)注于PROTACs的公司,其有三款產(chǎn)品在臨床上,包括臨床3期的ARV-471、臨床2期的ARV-110和ARV-766,除此之外,還有多款產(chǎn)品在臨床前,如靶向BCL6、AR-V7、HPK1和KRASG12D/V的PROTACs等。

      ARV-471是由Arvinas原研的一款口服生物可利用的PROTAC,旨在特異性靶向和降解ER(雌激素受體),用于治療早期和局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者。

      2021年7月,輝瑞以支付潛在高達(dá)24億美元與Arvinas達(dá)成合作,共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化ARV-471。

      ARV-471也是目前首款進(jìn)入臨床3期的PROTAC,輝瑞和Arvinas于去年12月16日Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)了ARV-471的首個(gè)三期臨床VERITAC-2試驗(yàn)(NCT05654623),用于治療晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌。該三期臨床計(jì)劃入組561例晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌患者,與氟維司群頭對(duì)頭對(duì)照,預(yù)計(jì)2024年初步完成。

      近期,Hamilton等人進(jìn)一步更新了在額外13個(gè)月的隨訪后1期劑量遞增數(shù)據(jù):截至2022年11月1日,在可評(píng)估的患者中臨床獲益率(確認(rèn)完全或部分緩解或疾病穩(wěn)定24周的比率)為37%。在64例基線可測(cè)量疾病患者中,6例確診和4例未確診部分緩解[2]。

      ARV-471在所有劑量下仍然具有良好的耐受性,并在ER+/HER2-晚期乳腺癌的大量預(yù)處理患者中顯示出臨床活性,PK是劑量依賴性的,高達(dá)500mg[2]。

      表2部分ARV-471在臨床開(kāi)展的試驗(yàn)

      微信圖片_20231124095257.png

      數(shù)據(jù)來(lái)源:Clinicaltrials.gov

      ARV-110和ARV-766是研究性口服生物可利用的PROTACs,旨在選擇性靶向和降解AR(雄激素受體),正在開(kāi)發(fā)作為男性前列腺癌的潛在治療方法。在臨床前,除了具有AR突變或擴(kuò)增的腫瘤外,這兩種研究藥物在野生型腫瘤模型中都顯示出活性,這兩種藥物都是對(duì)目前可用的AR靶向療法耐藥的常見(jiàn)機(jī)制。

      今年ESMO會(huì)議上,DanielPetrylak博士報(bào)道了ARV-110治療mCRPC(轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌)的1/2期臨床結(jié)果:截至2023年8月11日,1/2期研究中有153名患者每天接受420mgARV-110治療,AR配體結(jié)合域患者中每個(gè)PCWG3的中位rPFS為8.2個(gè)月,AR878/875亞組的中位rPFS為11.1個(gè)月(圖2)[3]。

      在≥1個(gè)月的PSA隨訪后,36.4%和50.0%的AR配體結(jié)合域患者(n=44)以及AR878/875亞組(n=26)中分別觀察到53.8%和65.4%的患者PSA下降≥50%和≥30%,ARL702H突變的存在大大降低了ARV-110的功效,因此ARV-110是一種可降解除L702H以外的所有ARLBD突變的降解劑。

      微信圖片_20231124095300.png

      圖2ARV-110治療mCRPC的1/2期臨床結(jié)果

      圖片來(lái)源:參考文獻(xiàn)3

      但是在所有ARLBD突變,尤其是ARL702H的出現(xiàn)率隨患病時(shí)間推移而增加。因此Arvinas在開(kāi)發(fā)第二代ARPROTAC化合物ARV-766,ARV-766是一種泛ARPROTAC,旨在降解野生型AR和所有臨床相關(guān)的AR突變,包括L702H。

      今年ESMO會(huì)議上,Arvinas公布了ARV-766的一項(xiàng)臨床結(jié)果:ARV-766使41%帶有任何LBD突變mCRPC患者達(dá)成PSA50,并使50%攜帶ARL702H突變腫瘤mCRPC患者達(dá)成PSA50(圖3)[4,5]。

      由于ARV-766更廣泛的降解特征,預(yù)估在接受NHA療法后的患者群中,ARV-766的可治療患者群體是ARV-110的3倍。而且,ARV-766亦展現(xiàn)優(yōu)于ARV-110的耐受性數(shù)據(jù),PFS數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2024年公布,ARV-766有可能成為mCRPC中首創(chuàng)和同類(lèi)最佳的PROTAC。

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      圖3ARV-766的臨床結(jié)果

      圖片來(lái)源:參考文獻(xiàn)4

      C4Therapeutics:CFT1946、CFT8919以及CFT8634

      C4Therapeutics也是國(guó)外一家著名的從事降解劑的公司,臨床上有多款降解劑,包括分子膠CFT7455和PROTACsCFT1946、CFT8919以及CFT8634(圖4)。

      微信圖片_20231124095305.png

      圖4C4Therapeutics的主要管線

      圖片來(lái)源:C4Therapeutics官網(wǎng)

      CFT1946是一種基于CRBN的BRAFV600X口服生物可利用的BiDAC?降解劑(或雙功能降解激活化合物),它對(duì)BRAFV600E突變有很好的抑制活性以及選擇性,目前正處于1/2期臨床試驗(yàn)中,用于治療BRAFV600突變實(shí)體瘤,包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤(圖5)[6]。


      微信圖片_20231124095308.png

      圖5CFT1946結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

      圖片來(lái)源:參考文獻(xiàn)6

      CFT8919是由C4Therapeutics研發(fā)的一種BiDAC降解劑,旨在有效和選擇性地對(duì)抗EGFRL858R突變的NSCLC患者。

      今年5月30日,貝達(dá)藥業(yè)與C4Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議,貝達(dá)藥業(yè)以3500萬(wàn)美元取得在中國(guó)開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化CFT8919的權(quán)利,并可獲得前述區(qū)域以外約定比例的銷(xiāo)售提成。

      隨后9月份,中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)公示,C4Therapeutics和貝達(dá)藥業(yè)已聯(lián)合遞交了1類(lèi)新藥CFT8919片的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

      CFT8634是一種口服生物可利用的選擇性雙功能BRD9降解劑,在滑膜肉瘤PDX模型中顯示出劑量依賴性抗腫瘤活性。

      CFT8634的一項(xiàng)臨床1期早期結(jié)果表明:在數(shù)據(jù)截止日期(2023年8月29日)接受劑量水平遞增的CFT8634治療的32名患者中,CFT8634預(yù)處理的滑膜肉瘤和缺乏SMARCB1的腫瘤患者中顯示出可控的安全性,未觀察到與TEAE的發(fā)生率/嚴(yán)重程度有明確的劑量依賴性關(guān)系[7]。

      03

      小結(jié)

      目前,臨床在研的PROTACs藥物有20多款,涉及的靶點(diǎn)越來(lái)越多樣,包括ER、AR、EGFR、BRAF、IRAK4和BRD9等,相信不久的將來(lái),會(huì)有首款PROTAC藥物獲批上市。

      參考來(lái)源:

      1.HidetomoYokoo,MiyakoNaganuma,MakotoOba,andYosukeDemizu,RecentAdvancesinPROTACTechnologyTowardNewTherapeuticModalities,Chem.Biodiversity2022,19,e202200828

      2.Vepdegestrant,aproteolysistargetingchimera(PROTAC)estrogenreceptor(ER)degrader,inER+/humanepidermalgrowthfactorreceptor2(HER2)-advancedbreastcancer:UpdateofdoseescalationresultsfromaphaseI/IItrial

      3.https://www.urotoday.com/conference-highlights/esmo-2023/esmo-2023-prostate-cancer/147586-esmo-2023-phase-1-2-study-of-bavdegalutamide-a-protac-androgen-receptor-degrader-in-mcrpc-radiographic-progression-free-survival-in-patients-with-ar-ligand-binding-domain-mutations.html

      4.https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/potential-arvinas-protacr-ar-degraders-reinforced-111-months

      5.https://ir.arvinas.com/static-files/2da814e8-2430-44cc-a492-70ec966404bc

      6.https://c4therapeutics.com/wp-content/uploads/AACR-2023_CFT1946_presentation_FINAL.pdf

      7.https://c4therapeutics.com/wp-content/uploads/CFT8634-CTOS-2023-Poster_Final_11.1.232.pdf


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