經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 李靖恒 “中國(guó)現(xiàn)在是集采的市場(chǎng)，加入ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)）后世界市場(chǎng)也到了中國(guó)。企業(yè)在目前的競(jìng)爭(zhēng)下也面臨兩大變化。在兩大變化之下，我們深圳的出路何在？全國(guó)的出路何在？”

9月9日，俄羅斯工程院外籍院士張丹在深圳創(chuàng)新發(fā)展研究院發(fā)表了“中國(guó)新藥研發(fā)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)”的演講報(bào)告，提出了上述問(wèn)題。

在張丹看來(lái)，中國(guó)加入ICH給國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)了深遠(yuǎn)的影響：“中國(guó)目前這個(gè)市場(chǎng)就是國(guó)際市場(chǎng)，外資原研藥都進(jìn)來(lái)了，數(shù)據(jù)互認(rèn)了。”

新冠疫情以來(lái)，生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到了前所未有的關(guān)注。張丹表示，疫情縮短了部分藥物研發(fā)漫長(zhǎng)的流程，也改變了這個(gè)產(chǎn)業(yè)的投資回報(bào)。今年上半年全球投資向生物醫(yī)藥急劇集中，達(dá)到歷史最高點(diǎn)。

張丹于2020年當(dāng)選俄羅斯工程科學(xué)院院士，在該次報(bào)告中，他還談到了生物醫(yī)藥領(lǐng)域諸多其他重要議題，包括政策變化、市場(chǎng)狀況、專(zhuān)利保護(hù)、新藥研發(fā)等，相關(guān)內(nèi)容經(jīng)記者整理如下——

問(wèn)題：我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域近年來(lái)發(fā)生了哪些重大變化？

張丹：從2015年開(kāi)始，2015年發(fā)了一個(gè)國(guó)務(wù)院44號(hào)文，基本上重塑了我們現(xiàn)在的生物藥的市場(chǎng)。首先，當(dāng)時(shí)累計(jì)消除了3.6萬(wàn)件IND（新藥臨床實(shí)驗(yàn)申報(bào)）和NDA（新藥申報(bào)）申請(qǐng)批件；第二，2007年之前所有的仿藥都要重新做一遍生物等藥性，這產(chǎn)生了巨大的反響。也就是說(shuō)，過(guò)去批的再來(lái)一遍，而當(dāng)時(shí)我們國(guó)家仿藥占了絕大多數(shù)，90%都是仿藥。當(dāng)時(shí)一旦查出你有造假等違規(guī)行為，3年、5年不許報(bào)藥，你上了黑名單了。結(jié)果，很多企業(yè)自動(dòng)撤藥，國(guó)內(nèi)83%的申請(qǐng)撤掉了。

2016年，國(guó)家改變了新藥定義，以前是中國(guó)沒(méi)批過(guò)的算新藥，現(xiàn)在變成了全球都沒(méi)批過(guò)的才是新藥，這改變的影響是巨大的。沒(méi)有改之前，一個(gè)藥在歐盟批了20年，只是中國(guó)沒(méi)有批，在中國(guó)就算新藥。以至于當(dāng)時(shí)很多全世界已經(jīng)過(guò)期的仿藥在中國(guó)的價(jià)格最高，因?yàn)橹袊?guó)還當(dāng)新藥。這一改把它消除了，增加了大家做新藥的難度，你全球哪都沒(méi)有批過(guò)才是新藥，這下門(mén)檻迅速拉高。

2017年，中國(guó)加入了ICH。第一個(gè)I是“國(guó)際”的意思，C是“委員會(huì)”的意思，最關(guān)鍵的“H”是“和諧”，其目標(biāo)是協(xié)調(diào)成員國(guó)的審評(píng)審批的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)一致化，臨床實(shí)驗(yàn)、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)一致化。一致化的結(jié)果是數(shù)據(jù)互認(rèn)。我們中國(guó)做的數(shù)據(jù)美國(guó)能認(rèn)，美國(guó)做的中國(guó)認(rèn)，還包括歐盟、日本等等，這實(shí)際上相當(dāng)于生物藥的WTO。

當(dāng)年的“兩辦”發(fā)的42號(hào)文進(jìn)行了系列的改革，我們新的藥品管理法修法的基礎(chǔ)就是42號(hào)文，這42號(hào)文寫(xiě)了36條，其中前14條講的臨床，我很少見(jiàn)兩辦文件寫(xiě)臨床的，這看出國(guó)家高度重視。對(duì)于數(shù)據(jù)、申報(bào)、創(chuàng)新帶來(lái)了根本性的改變。42號(hào)文和44號(hào)文奠定了中國(guó)所有的重大生物醫(yī)藥改變的基礎(chǔ)。

2019年集采開(kāi)始了，集采的結(jié)果是什么？不僅僅價(jià)格降了，差不多每次集采使我們生物藥的市場(chǎng)份額消失了1千億。

問(wèn)題：目前中國(guó)生物醫(yī)藥市場(chǎng)的情形如何？

張丹：中國(guó)目前面臨一個(gè)非常奇怪的市場(chǎng)。兩大因素左右著市場(chǎng)，第一是集采下藥物公司之間的你死我活的拼死競(jìng)爭(zhēng)，第二是ICH條件下數(shù)據(jù)互認(rèn)使外國(guó)的原研資源迅速進(jìn)中國(guó)。

2016年那一年國(guó)家批了6個(gè)新藥，3個(gè)國(guó)產(chǎn)3個(gè)進(jìn)口。2017年國(guó)家第一年加入ICH，當(dāng)年40個(gè)進(jìn)口1個(gè)國(guó)產(chǎn)。2018年40個(gè)進(jìn)口9個(gè)國(guó)產(chǎn)。2019年52個(gè)批準(zhǔn)中也是40多個(gè)進(jìn)口。2020年就是新冠疫情了。今年做得不錯(cuò)，差不多1：1了。

我想說(shuō)的是，中國(guó)目前這個(gè)市場(chǎng)就是國(guó)際市場(chǎng)，外資原研都進(jìn)來(lái)了，數(shù)據(jù)互認(rèn)了。最典型的影響是兩價(jià)和九價(jià)的HPV疫苗，中國(guó)加入ICH之前GSK（葛蘭素史克）用了11年才把國(guó)外批準(zhǔn)的兩價(jià)疫苗在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，因?yàn)橹袊?guó)不認(rèn)他的海外數(shù)據(jù)。在中國(guó)它要重新做一遍一期、二期、三期試驗(yàn)，結(jié)果它在中國(guó)十年之后才能上市，上市之后半年內(nèi)就撤了，因?yàn)榫艃r(jià)疫苗都上市了。

九價(jià)批準(zhǔn)的時(shí)候正好中國(guó)剛剛加入ICH，中國(guó)剛剛有一個(gè)轟動(dòng)的影片叫《我不是藥神》，這個(gè)情況下國(guó)家加速批準(zhǔn)，從他申報(bào)NDA到批準(zhǔn)8天，用的數(shù)據(jù)都是海外數(shù)據(jù)，因?yàn)閿?shù)據(jù)互認(rèn)了。以至于生產(chǎn)HPV疫苗的默克公司大吃一驚，沒(méi)有想到批那么快，所以根本沒(méi)有為中國(guó)生產(chǎn)，批完之后其實(shí)是沒(méi)藥的。

為什么會(huì)產(chǎn)生這個(gè)情況？因?yàn)橹袊?guó)現(xiàn)在是集采的市場(chǎng)，加上ICH產(chǎn)生的世界市場(chǎng)。企業(yè)在目前的競(jìng)爭(zhēng)下也面臨著相應(yīng)的變化。這樣的現(xiàn)象其實(shí)不是中國(guó)獨(dú)有，歷史上其他國(guó)家很多也經(jīng)歷了。我以日本為例，日本以前是1700多家企業(yè)，通過(guò)緩慢式集采（中國(guó)比較快），消減到200多家，利用ICH走向世界的大概十來(lái)家。

問(wèn)題：加入ICH對(duì)新藥上市帶來(lái)了什么樣的影響？

張丹：最早中國(guó)的招商引資的戰(zhàn)略是首仿藥，誰(shuí)仿得最快誰(shuí)是老大。在2016年之前，誰(shuí)第一個(gè)在國(guó)內(nèi)仿造成藥，國(guó)家當(dāng)做新藥一樣給數(shù)據(jù)保護(hù)，定價(jià)也比較高。

后來(lái)進(jìn)化到了做新藥，但是畢竟國(guó)內(nèi)新藥創(chuàng)新能力略微薄弱，所以我們當(dāng)時(shí)做了一系列的是學(xué)海外創(chuàng)新的略加改構(gòu)的藥，我們叫做me-too藥物。 但是咱們國(guó)家的學(xué)習(xí)能力超強(qiáng)，這個(gè)me-too變成了“we-too”，一堆人都能學(xué)，這下幾十個(gè)上百個(gè)都可以干，一下生生把創(chuàng)新藥做成了仿制藥。

在中國(guó)加入ICH之前，那個(gè)時(shí)候海外原研藥物批復(fù)進(jìn)中國(guó)7年、10年進(jìn)不來(lái)，要想進(jìn)中國(guó)得重新做臨床一期、二期、三期。加入ICH之后，藥品回報(bào)率就開(kāi)始迅速改變，國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥開(kāi)始降價(jià)打價(jià)格戰(zhàn)。以腫瘤免疫治療的旗艦型的產(chǎn)品PD1為例，現(xiàn)在中國(guó)的PD1價(jià)格是美國(guó)的1/20。

不過(guò)，中國(guó)也開(kāi)始享受到了ICH的紅利。歷史上咱們國(guó)家在加入ICH之前是沒(méi)有一個(gè)創(chuàng)新的成藥進(jìn)入過(guò)西方的主流市場(chǎng)。

中國(guó)加入ICH之后，美國(guó)認(rèn)了中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)。ICH使得中國(guó)的創(chuàng)新藥歷史性地進(jìn)入了美國(guó)市場(chǎng)。比如百濟(jì)神州的澤布替尼，他的二期的數(shù)據(jù)全部來(lái)自中國(guó)，一期在美國(guó)和澳大利亞做的。還有和記黃埔的呋喹替尼，這跟百濟(jì)那個(gè)不一樣，百濟(jì)那個(gè)藥那是美國(guó)先批，美國(guó)批了7、8個(gè)月以后中國(guó)才批的。和記黃埔是中國(guó)先批然后再到美國(guó)批準(zhǔn)。

最近中國(guó)有很多的企業(yè)在做PD1、PDL1，也就是免疫治療，若干家企業(yè)都排隊(duì)申請(qǐng)?jiān)诿绹?guó)批準(zhǔn)上市。為什么不只考慮國(guó)內(nèi)？結(jié)論是美國(guó)那兒掙錢(qián)多。首先美國(guó)立法不允許搞集采。美國(guó)的商業(yè)保險(xiǎn)是第一大，政府保險(xiǎn)是第二大，中國(guó)是正相反。事實(shí)上沒(méi)有任何一個(gè)國(guó)家只靠政府保險(xiǎn)就能負(fù)擔(dān)所有的創(chuàng)新藥，再富的國(guó)家都做不起，一定要商保加政府保險(xiǎn)。美國(guó)報(bào)銷(xiāo)一般是批準(zhǔn)之后的第二天就報(bào)了，也就是說(shuō)你在批完以后很快可以見(jiàn)到現(xiàn)錢(qián)。并且，美國(guó)批創(chuàng)新藥的大概是世界上最有經(jīng)驗(yàn)的藥學(xué)機(jī)構(gòu)，這兩年來(lái)看全世界首發(fā)新藥80%都在美國(guó)。

由于ICH成員國(guó)之間數(shù)據(jù)互認(rèn)，可以加速評(píng)審、避免重復(fù)試驗(yàn)。這對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)一下就變得很大，回報(bào)也更高，而不是一個(gè)一個(gè)國(guó)家的拼。現(xiàn)在我們說(shuō)做創(chuàng)新藥，你不管在深圳、北京還是上海，都不得不“胸懷祖國(guó)放眼世界”。

這個(gè)時(shí)刻我們?cè)僬務(wù)撊魏蔚氖虑椴荒苤豢粗袊?guó)市場(chǎng)，特別是創(chuàng)新。創(chuàng)新藥在集采情況下，在ICH來(lái)到中國(guó)的情況下，我們的出路只有國(guó)際，也只有這樣才能產(chǎn)生第二個(gè)生物醫(yī)藥的“華為”。只在某一個(gè)市場(chǎng)單打獨(dú)斗風(fēng)險(xiǎn)是非常大的。

問(wèn)題：目前專(zhuān)利在生物醫(yī)藥研發(fā)中扮演著什么樣的作用？

張丹：比如說(shuō)，你在實(shí)驗(yàn)室里面發(fā)現(xiàn)一個(gè)活性物質(zhì)，在機(jī)理上做一些闡明，做了體內(nèi)體外的一些實(shí)驗(yàn)，然后申請(qǐng)專(zhuān)利了。差不多1萬(wàn)個(gè)專(zhuān)利批準(zhǔn)1個(gè)藥上市，1/10000。

為什么他會(huì)失敗那么多？你從有專(zhuān)利開(kāi)始，做一堆臨床前的準(zhǔn)備，然后申請(qǐng)IND上臨床，要臨床批文。然后臨床一期、二期、三期。然后申請(qǐng)NDA上市許可，最后開(kāi)始銷(xiāo)售。也就是說(shuō)從你有專(zhuān)利到形成銷(xiāo)售、獲得回報(bào)，時(shí)間長(zhǎng)了去了。也就是說(shuō)，大量的專(zhuān)利時(shí)間都花在漫長(zhǎng)的國(guó)家規(guī)定的流程中。

所以美國(guó)搞了一個(gè)Hatch-Waxman法案 。法案說(shuō)這個(gè)專(zhuān)利對(duì)企業(yè)非常重要，賺點(diǎn)錢(qián)就靠專(zhuān)利的獨(dú)家壟斷經(jīng)營(yíng)賺錢(qián)貼補(bǔ)研發(fā)。一般你批完藥，專(zhuān)利保護(hù)就剩兩三年、三四年了，還賣(mài)不出價(jià)專(zhuān)利就沒(méi)了。所以國(guó)家決定由于國(guó)家的行政手段、國(guó)家的行政流程造成的專(zhuān)利時(shí)間損失，國(guó)家專(zhuān)利局予以補(bǔ)償，這是專(zhuān)利補(bǔ)償。補(bǔ)償多少？美國(guó)有一個(gè)算法，挺復(fù)雜的。大分子補(bǔ)償不超過(guò)14年（專(zhuān)利時(shí)長(zhǎng)一般20年），小分子5年、7年不等。

2020年1月15號(hào)，中美貿(mào)易協(xié)議的第一部分簽署，其中有一個(gè)條款是專(zhuān)門(mén)針對(duì)生物醫(yī)藥的，那個(gè)條款叫“專(zhuān)利鏈接，專(zhuān)利補(bǔ)償，數(shù)據(jù)保護(hù)”。結(jié)果是美國(guó)的生物醫(yī)藥股市上揚(yáng)，但是當(dāng)天中國(guó)的生物醫(yī)藥也上漲了，因?yàn)閿?shù)據(jù)互認(rèn)的問(wèn)題。

專(zhuān)利鏈接把專(zhuān)利局和藥物局鏈接上了，現(xiàn)在企業(yè)報(bào)藥去藥監(jiān)局，說(shuō)我們拿一個(gè)臨床號(hào)報(bào)一個(gè)上市，他要讓你打一個(gè)勾：第一個(gè)勾聲明說(shuō)專(zhuān)利是我的；第二個(gè)勾表示專(zhuān)利不是我的，但是原專(zhuān)利過(guò)期了；第三個(gè)是專(zhuān)利不是我的，原專(zhuān)利沒(méi)有過(guò)期，但是我保證在專(zhuān)利過(guò)期之前絕對(duì)不上市，我們做一下科研，絕對(duì)不上市；第四項(xiàng)最狠，說(shuō)專(zhuān)利也沒(méi)過(guò)期，專(zhuān)利我也沒(méi)有，但是我準(zhǔn)備挑戰(zhàn)專(zhuān)利，證明別人的專(zhuān)利無(wú)效。當(dāng)你把這個(gè)聲明一簽，藥監(jiān)局就把信息給了專(zhuān)利局，專(zhuān)利局通知專(zhuān)利持有人說(shuō)有人要挑戰(zhàn)你，準(zhǔn)備應(yīng)戰(zhàn)。這就是專(zhuān)利鏈接制度，這個(gè)制度下你沒(méi)有辦法逃避，偷偷摸摸地干沒(méi)戲，一切擺在桌面上。

專(zhuān)利到底有多大的價(jià)值？美國(guó)批一個(gè)藥平均每周的銷(xiāo)售額300萬(wàn)美元，這就是專(zhuān)利的價(jià)值。專(zhuān)利實(shí)際上是國(guó)家允許的壟斷，因?yàn)槿嗣P(guān)天，所以國(guó)家認(rèn)可人命有那么的高價(jià)值。我們寧愿允許專(zhuān)利壟斷經(jīng)營(yíng)，來(lái)吸引大家把真知灼見(jiàn)財(cái)力都用在生物醫(yī)藥里，這是社會(huì)做出的一個(gè)判斷，臨時(shí)給你壟斷。專(zhuān)利補(bǔ)償好像就生物醫(yī)藥有，沒(méi)有見(jiàn)過(guò)什么IT補(bǔ)償，其他領(lǐng)域的專(zhuān)利也沒(méi)有見(jiàn)過(guò)補(bǔ)償。

新的專(zhuān)利法修改了很重要的一條。如果專(zhuān)利早就沒(méi)了怎么辦？藥監(jiān)局給數(shù)據(jù)保護(hù)：如果你滿足一定條件下即使沒(méi)專(zhuān)利了，這樣的作用機(jī)理、作用靶點(diǎn)、治療的病，未來(lái)幾年不批藥了，即使沒(méi)專(zhuān)利也不讓新藥上市了，這是數(shù)據(jù)保護(hù)，非專(zhuān)利保護(hù)。用這幾個(gè)手段來(lái)，我們補(bǔ)償了漫長(zhǎng)流程造成的時(shí)間損失。

生物醫(yī)藥的申請(qǐng)專(zhuān)利漫長(zhǎng)，1/10000的成功率，投那么多錢(qián)，現(xiàn)在最新的測(cè)算大概是成功一個(gè)藥是26億美元。為什么有這么多人往里投錢(qián)呢？結(jié)論是回報(bào)高，驅(qū)利的行為非常明顯。

問(wèn)題：新冠疫情以來(lái)新藥研發(fā)發(fā)生了什么變化？ 

張丹：生物醫(yī)藥在新冠疫情之下，回報(bào)率達(dá)到了從來(lái)沒(méi)有見(jiàn)過(guò)的高峰。以前，從第一次臨床到上市批準(zhǔn)，這個(gè)時(shí)間段大概有6到8年不等。而且這段時(shí)間你賺不到一分錢(qián)，要不斷地投錢(qián)，幾個(gè)億、幾十個(gè)億不斷往里投。新冠疫情后出現(xiàn)了非常奇妙的變化，從臨床到上市，由7年變成了7個(gè)月，那這個(gè)回報(bào)算起來(lái)簡(jiǎn)直是不可同日而語(yǔ)，不是10倍的關(guān)系，是幾十倍的改變。

在新冠疫情期間，包含中國(guó)在內(nèi)的主要國(guó)家都說(shuō)緊急情況下可以抄近道。看得見(jiàn)的手和看不見(jiàn)的手同時(shí)在啟動(dòng)，加速這個(gè)行業(yè)新技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)新疾病進(jìn)行解讀和攻克。

新冠疫情期間，中國(guó)公布的網(wǎng)上能夠查出來(lái)的、正在進(jìn)行的新冠相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)大概5、6百個(gè)，絕大部分都是未經(jīng)藥監(jiān)局批準(zhǔn)的由醫(yī)生發(fā)起的臨床實(shí)驗(yàn)，叫做IIT實(shí)驗(yàn)。藥監(jiān)局也批了一些，藥監(jiān)局批的是IND實(shí)驗(yàn)。

不過(guò)，現(xiàn)在必須面向世界，最好是我們的產(chǎn)品在各個(gè)國(guó)家都能賣(mài)。這樣的話，集采造成的暫時(shí)市場(chǎng)的縮減，能在全球方面得到補(bǔ)償。從臨床一期就要考慮有沒(méi)有可能多國(guó)多中心，而不是只在一個(gè)國(guó)家，一個(gè)機(jī)構(gòu)來(lái)做臨床實(shí)驗(yàn)。這樣才能加速產(chǎn)品在多國(guó)的認(rèn)可。

ICH專(zhuān)門(mén)制定了 “疫時(shí)期指南”，就是鼓勵(lì)大家從早期就全球化，我注意到我們絕大部分企業(yè)都沒(méi)有做到。我們好不容易搞了一個(gè)新藥，從起步這一霎那就落后了。事實(shí)上我們國(guó)家在新冠疫情期間有很多，無(wú)論是中藥、西藥都做了很多的嘗試，有些是有臨床效果的，只是我們沒(méi)有規(guī)范地按照ICH標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行深思熟慮地設(shè)計(jì)。

問(wèn)題：以深圳市為例，深圳在發(fā)展生物方面能做些什么？

張丹：第一，充分利用深圳先行先試的制度優(yōu)勢(shì)，在深圳率先進(jìn)行多人種研究。大家如果認(rèn)可國(guó)際化這個(gè)事，最好是幫著國(guó)內(nèi)用最低的成本進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，而不是逼著企業(yè)全世界跑。

第二，利用深圳區(qū)位優(yōu)勢(shì)，在周邊國(guó)家和地區(qū)搞一個(gè)協(xié)調(diào)組織聯(lián)盟，先推行數(shù)據(jù)互認(rèn)。國(guó)家已經(jīng)開(kāi)了這個(gè)口子，就是香港、澳門(mén)使用我們批準(zhǔn)的產(chǎn)品，進(jìn)入廣東九個(gè)城市。其中香港澳門(mén)他們建的分支機(jī)構(gòu)等能夠擴(kuò)大。擴(kuò)大是說(shuō)不光是他進(jìn)咱們這兒，咱們能夠進(jìn)入到他那兒去，加速我們的產(chǎn)業(yè)走向國(guó)際。

第三是人才培育方面。最佳的人才不都是華人，而事實(shí)上從全球來(lái)看也不主要是華人。我們現(xiàn)在一說(shuō)人才引進(jìn)，都是引進(jìn)會(huì)講華語(yǔ)的，如果我們?nèi)ッ绹?guó)去報(bào)藥、賣(mài)藥，你怎么可能讓華人作為主打，華人在那里是少數(shù)派。所以走向世界，就要把人才準(zhǔn)備好。我們深圳有沒(méi)有一個(gè)人才的平臺(tái)？使我們的企業(yè)很容易在深圳就能夠找到這些國(guó)際的專(zhuān)家、講更多語(yǔ)言的人才。