當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月9日，瑞典皇家科學(xué)院宣布，將2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予三位研究領(lǐng)域與人工智能相關(guān)的科學(xué)家。

其中，被譽(yù)為“AlphaFold之父”的谷歌DeepMind公司戴米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）博士和約翰·喬普（John Jumper）博士因?yàn)榈鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測獲獎(jiǎng)，而華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克（David Baker）教授則因計(jì)算蛋白設(shè)計(jì)獲獎(jiǎng)。

這些研究成果極大促進(jìn)了藥物研發(fā)的進(jìn)程，技術(shù)的突破讓AI制藥站上風(fēng)口，盡管這一領(lǐng)域目前成果寥寥，但不妨礙“AI+制藥”已經(jīng)成為醫(yī)藥行業(yè)極具想象力的賽道。

前述研究都涉及到了“蛋白質(zhì)折疊”的問題。蛋白質(zhì)折疊是當(dāng)今分子生物學(xué)的核心研究領(lǐng)域之一，蛋白質(zhì)折疊”的問題就是一維的分子鏈如何正確折疊成特定的三維形狀的問題。而最終的三維形狀將決定蛋白質(zhì)的功能。

如果能從蛋白質(zhì)分子的一維分子編碼準(zhǔn)確預(yù)測出蛋白質(zhì)分子的三維形狀，將對(duì)人類了解疾病產(chǎn)生的原理、新藥研發(fā)、理解生命形成的機(jī)制產(chǎn)生重要影響。

過去的十幾年時(shí)間里，科學(xué)家利用冷凍電子顯微鏡技術(shù)、核磁共振或X射線晶體學(xué)等技術(shù)確定蛋白質(zhì)的形狀，但試錯(cuò)成本高，所需時(shí)間和資金不菲。隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)、AI技術(shù)的發(fā)展，蛋白質(zhì)折疊的問題的突破有了希望。

1996年，貝克與研究生們開始編寫一個(gè)叫做Rosetta的程序，該程序可以通過輸入一段氨基酸序列，預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。1998年，貝克首次使用Rosetta參加了CASP（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)計(jì)算機(jī)預(yù)測比賽）比賽，表現(xiàn)出色。

2018年之前，Rosetta在CASP大賽上“打遍天下無敵手”，但是AlphaFold的出現(xiàn)，讓Rosetta感受到了危機(jī)，AlphaFold首次亮相便拿下比賽亞軍。2020年，DeepMind基于初代版本開發(fā)的AlphaFold2擊敗Rosetta衛(wèi)冕冠軍。此次大賽上，在接受檢驗(yàn)的近100個(gè)蛋白靶點(diǎn)中，AlphaFold2對(duì)三分之二的蛋白靶點(diǎn)給出的預(yù)測結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)手段獲得的結(jié)構(gòu)相差無幾。

AlphaFold主要嘗試解決的問題也是蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)預(yù)測問題。前述諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主哈薩比斯是DeepMind的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官，同時(shí)也是AlphaFold項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人。喬普則是AlphaFold項(xiàng)目的首席高級(jí)研究員。

此后，AlphaFold和Rosetta相互角力。2021年7月，DeepMind公司和貝克團(tuán)隊(duì)分別在《自然》雜志和《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文，公開了“AlphaFold2”、RoseTTAFold的源代碼。RoseTTAFold擁有媲美AlphaFold2的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測超高準(zhǔn)確度，而且更快、所需計(jì)算機(jī)處理能力更低。

同月，2021年7月，DeepMind公司在《自然》雜志再次發(fā)表論文，描述了AlphaFold對(duì)人類基因組編碼的所有蛋白質(zhì)（人類蛋白質(zhì)組）的準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)預(yù)測。結(jié)果顯示，AlphaFold能夠?qū)θ祟惖鞍踪|(zhì)組中58%的氨基酸的結(jié)構(gòu)位置做出可信預(yù)測，對(duì)36%的氨基酸的結(jié)構(gòu)預(yù)測達(dá)到很高的置信度，是實(shí)驗(yàn)方法覆蓋的結(jié)構(gòu)數(shù)量的兩倍。

2024年5月8日，DeepMind團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表文章介紹AlphaFold3，其能以較高準(zhǔn)確率預(yù)測蛋白質(zhì)與其他生物分子相互作用的結(jié)構(gòu)。該模型能預(yù)測含有蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)銀行（Protein Data Bank）內(nèi)幾乎所有分子類型的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。

值得注意的是，對(duì)于蛋白質(zhì)與其他分子的相互作用，與現(xiàn)有預(yù)測方法相比，AlphaFold 3改進(jìn)了至少50%，這使 AlphaFold3 成為首個(gè)在生物分子結(jié)構(gòu)預(yù)測方面超越基于物理的工具的人工智能系統(tǒng)。

對(duì)于一些重要的相互作用領(lǐng)域，AlphaFold3預(yù)測準(zhǔn)確度提高一倍（100%），可準(zhǔn)確預(yù)測如蛋白質(zhì)、DNA和RNA這樣的大型生物分子，也包括配體等小分子的結(jié)構(gòu)以及它們?nèi)绾蜗嗷プ饔谩Ｒ簿褪钦f，AlphaFold 3可預(yù)測的范圍已經(jīng)不局限于蛋白質(zhì)，而是已經(jīng)擴(kuò)展到了生物分子領(lǐng)域，藥物發(fā)現(xiàn)的效率將大大提高，一些“絕癥”也有了治愈的可能。

實(shí)際上，已經(jīng)有不少資本涌入AI制藥行業(yè)。據(jù)行業(yè)自媒體智藥局統(tǒng)計(jì)，單是國內(nèi)，截至2024年8月5日，AI制藥公司已經(jīng)達(dá)到了104家，而2020年底時(shí)僅為16家。二級(jí)市場上，晶泰科技頭頂“國產(chǎn)AI制藥第一股”的光環(huán)在港上市。據(jù)智藥局發(fā)布的《AI制藥行業(yè)報(bào)告2023》，截至2023年底，全球共有超過80條成功進(jìn)入臨床階段的AI藥物管線。

相較于傳統(tǒng)藥物研發(fā)，AI能將藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究的時(shí)間縮短近40%，將臨床新藥研發(fā)的成功率從12%提高到約14%。AI制藥的瓶頸也顯而易見，它仍無法跳脫與顛覆現(xiàn)代藥物研發(fā)流程的基礎(chǔ)輪廓——找到新靶點(diǎn)，再從類藥化合物庫中層層篩選出最優(yōu)候選藥物分子。

晶泰科技首席科學(xué)家張佩宇曾在接受界面新聞?dòng)浾卟稍L時(shí)表示：“從早期的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，到化合物發(fā)現(xiàn)，到臨床前至臨床間，甚至審批上市至商業(yè)推廣都可以用到AI技術(shù)的賦能和加速。”

而目前而言AI主要集中應(yīng)用于化藥及生物藥的發(fā)現(xiàn)和臨床前開發(fā)階段。

最知名的案例便是，輝瑞的新冠口服藥Paxlovid就再藥物探索階段借助了AI的力量。晶泰科技曾幫助輝瑞將研發(fā)Paxlovid所需要化合物及其所有可能的固體形態(tài)，通過AI算法全部預(yù)測且準(zhǔn)確匹配實(shí)驗(yàn)結(jié)果，僅6周就幫助輝瑞確認(rèn)了候選藥物的優(yōu)勢晶型，用于后續(xù)的開發(fā)和生產(chǎn)。這項(xiàng)工作關(guān)乎藥品安全、大規(guī)模生產(chǎn)以及專利的申報(bào)，原本需要耗時(shí)半年以上。

而AI技術(shù)在新冠疫情制藥中的使用推動(dòng)了AI投資的增加，根據(jù)Precedence Research，AI制藥行業(yè)將在未來十年保持高速增長。

不過，AI在制藥領(lǐng)域也不是一顆完美的“魔術(shù)子彈”。2020年，Exscientia利用AI開發(fā)的首款治療強(qiáng)迫癥的藥物，因未能達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)而中斷。2022年7月，Exscientia與住友制藥合作的DSP-1181，因臨床I期的研究未達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)停止研發(fā)。2023年4月，BenevolentAI公布了其AI藥物BEN-2293用于特應(yīng)性皮炎（AD）的II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，未達(dá)到預(yù)期治療效果。

直至今年9月19日，國內(nèi)AI制藥企業(yè)英矽智能發(fā)布AI藥物ISM001-055臨床IIa期積極結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示良好的安全性和劑量依賴性的藥效趨勢，該公司稱這是全球首個(gè)AI藥物概念驗(yàn)證案例。

這一定程度上鼓舞了AI制藥行業(yè)的信心，不過，AI制藥面臨的最大問題仍然是數(shù)據(jù)壁壘。據(jù)億歐智庫研報(bào)，過去，藥物研發(fā)積累的數(shù)據(jù)并非為人工智能所備，行業(yè)至今沒有相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集，一般通過公開文獻(xiàn)、藥物專利或者購買而來，這就造成數(shù)據(jù)不規(guī)范。對(duì)于藥企來說，藥物研發(fā)數(shù)據(jù)是企業(yè)的核心資產(chǎn)，不會(huì)輕易共享。對(duì)于醫(yī)院來說，醫(yī)院也不會(huì)輕易向藥企提供數(shù)據(jù)，醫(yī)院與醫(yī)院之間的數(shù)據(jù)并不互通。

AI制藥企業(yè)在獲取數(shù)據(jù)這一步上就卡了殼。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道，英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官任峰曾表示，目前，在實(shí)操應(yīng)用層面，還沒有用任何中國人的數(shù)據(jù)，特別是使用中國患者的數(shù)據(jù)來分析發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)的方式尚未普及。

張佩宇曾對(duì)界面新聞?dòng)浾弑硎荆骸澳壳靶袠I(yè)普遍認(rèn)為，AI需要與濕實(shí)驗(yàn)相輔相成，‘干濕結(jié)合’才是對(duì)AI技術(shù)最好的使用。”而自動(dòng)化與AI的結(jié)合使用也是行業(yè)未來的趨勢。自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚴占罅康臄?shù)據(jù)，還有望解決AI藥物研發(fā)的數(shù)據(jù)短板問題，有助于提升整體研發(fā)流程的效率和成功率。大量重復(fù)性勞動(dòng)交給機(jī)器人，科學(xué)家將有更多時(shí)間和精力投入到藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)中，不僅實(shí)驗(yàn)產(chǎn)出效率成倍提升，還能減少人為操作引起的實(shí)驗(yàn)誤差。

轉(zhuǎn)載來源：界面新聞 作者：唐卓雅