在鼓勵(lì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量創(chuàng)新發(fā)展的背景下，MAH制度試行至今已經(jīng)走過(guò)9個(gè)年頭。

MAH，即藥品上市許可持有人制度指擁有藥品技術(shù)的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)、集團(tuán)公司等主體，通過(guò)提出藥品上市許可申請(qǐng)獲得藥品上市許可批件，并對(duì)藥品質(zhì)量在其整個(gè)生命周期內(nèi)承擔(dān)主要責(zé)任的制度。2015年，國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，提出開展MAH試點(diǎn)工作。2019年，新修訂的《藥品管理法》頒布出臺(tái)后，該制度正式在全國(guó)推行。

由于將藥品上市許可和生產(chǎn)許可進(jìn)行“解綁”，藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托生產(chǎn)，業(yè)內(nèi)將進(jìn)行委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人稱為“B證”企業(yè)。公開資料顯示，自2019年底正式推行MAH制度以來(lái)，B證獲批數(shù)量顯著增長(zhǎng)，2020年至2023年間，B證年獲批數(shù)量分別達(dá)125張、303張、278張、365張。

隨著MAH制度落地實(shí)施，“鼓勵(lì)藥物研發(fā)創(chuàng)新”“保障藥品供應(yīng)”“遏制低水平重復(fù)建設(shè)”……成為概括該制度的關(guān)鍵詞，但明確權(quán)責(zé)關(guān)系、分段生產(chǎn)過(guò)程中藥品全生命周期質(zhì)量安全等問(wèn)題均有待進(jìn)一步厘清。

在此背景下，我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)如何實(shí)現(xiàn)全方位升級(jí)？第三屆MAH合作與創(chuàng)新大會(huì)暨浙江省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)博覽會(huì)上，上海市食品藥品安全研究會(huì)會(huì)長(zhǎng)唐民皓向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“第一，企業(yè)需具備內(nèi)生動(dòng)力，要有自己的創(chuàng)造力、人才集聚；第二，國(guó)家要出臺(tái)相關(guān)的政策進(jìn)行扶持，包括稅收等；第三，資本支持不可缺少；第四，監(jiān)管部門要營(yíng)造好的營(yíng)商環(huán)境，做到‘放得活’，也要‘管得住’。”

厘清權(quán)責(zé)關(guān)系

隨著全球生物醫(yī)藥進(jìn)入新的發(fā)展周期，特別是在“資本寒冬”未退的當(dāng)下，醫(yī)藥行業(yè)如何迎擊眼下面臨的挑戰(zhàn)，又該如何在內(nèi)卷的“泡沫”中找到真正的價(jià)值回歸，成為行業(yè)共同思考的問(wèn)題。作為我國(guó)藥品注冊(cè)制度的重大改革舉措，MAH制度對(duì)推動(dòng)藥品研發(fā)與創(chuàng)新、加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型發(fā)展具有十分積極且深遠(yuǎn)的影響。

榮昌生物首席醫(yī)學(xué)官何如意向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“MAH制度下，調(diào)動(dòng)了科研人員投身藥物研發(fā)創(chuàng)新的積極性，為基礎(chǔ)研究成果的轉(zhuǎn)化提供了通路。此外，對(duì)于生產(chǎn)能力有限的初創(chuàng)企業(yè)，該制度在時(shí)間和價(jià)格上提供更多優(yōu)勢(shì)。”

和澤醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼總經(jīng)理倪晟也向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道分析，“一方面，該制度讓產(chǎn)業(yè)下游（銷售、生產(chǎn)、原料藥）的企業(yè)有機(jī)會(huì)往產(chǎn)業(yè)上游（技術(shù)、研發(fā)）發(fā)展，同時(shí)在社會(huì)資源中整合生產(chǎn)要素，推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)往集約化方向發(fā)展。”

“另一方面，雖然業(yè)內(nèi)在MAH制度上獲得持證的權(quán)益，然而由于對(duì)承擔(dān)責(zé)任主體的認(rèn)知不夠，導(dǎo)致近兩年有大量新成立的B證企業(yè)，缺乏全產(chǎn)業(yè)鏈的管理能力和產(chǎn)品布局能力，這不僅阻礙了B證企業(yè)的發(fā)展的同時(shí)，也容易出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量、合規(guī)等問(wèn)題。”倪晟補(bǔ)充。

唐民皓向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道解釋，“不同于以前制度設(shè)計(jì)中，各環(huán)節(jié)由各主體承擔(dān)責(zé)任，《藥品管理法》強(qiáng)調(diào)從藥品研制、注冊(cè)、生產(chǎn)、流通、使用，到上市后的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，MAH在全生命周期中承擔(dān)主體責(zé)任，即‘誰(shuí)拿了注冊(cè)證，誰(shuí)就是第一責(zé)任人’。”

“隨著實(shí)踐和研究的進(jìn)展也發(fā)現(xiàn)，如果把這么長(zhǎng)的產(chǎn)業(yè)鏈條，從實(shí)驗(yàn)室研制到上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)所出現(xiàn)的問(wèn)題，都?xì)w結(jié)到MAH身上，給了MAH過(guò)多壓力的同時(shí)，也會(huì)帶來(lái)新的問(wèn)題，例如行業(yè)所關(guān)注的委托生產(chǎn)問(wèn)題，當(dāng)沒有生產(chǎn)能力的B證企業(yè)委托C證（受托生產(chǎn)企業(yè)）生產(chǎn)，C證企業(yè)在這當(dāng)中需要承擔(dān)哪些責(zé)任？”唐民皓指出。

“因此，在全生命周期的責(zé)任當(dāng)中，應(yīng)該合理分配權(quán)責(zé)管理。例如B證、C證企業(yè)并重，雙方作為平等的民事主體，如何更好地配置雙方權(quán)責(zé)，是研究重點(diǎn)。”在唐民皓看來(lái)，后續(xù)在制度設(shè)計(jì)當(dāng)中，一方面，MAH不能放棄其應(yīng)有的職責(zé)，另一方面，相關(guān)主體的責(zé)任要有更多的闡述和歸置。

從企業(yè)層面上看，委托方在合作中做好監(jiān)督與問(wèn)題發(fā)現(xiàn)，及時(shí)與受托方進(jìn)行溝通并做好調(diào)整也顯得十分關(guān)鍵。“質(zhì)量、價(jià)格、時(shí)間……均是委托方在尋找合作伙伴過(guò)程中需要考慮的。此外，受托方團(tuán)隊(duì)的穩(wěn)定性、溝通情況也是促成合作的重點(diǎn)。”何如意表示。

分段委托呼聲高但放開仍受限

現(xiàn)行MAH制度下，業(yè)內(nèi)對(duì)于分段生產(chǎn)的討論、呼聲和探索一直未停止。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為分段生產(chǎn)是將藥品生產(chǎn)全過(guò)程分為兩個(gè)或多個(gè)階段、分別在兩個(gè)或兩個(gè)以上生產(chǎn)場(chǎng)地完成產(chǎn)品生產(chǎn)。

降本增效、縮短生產(chǎn)周期、避免重復(fù)建設(shè)、降低運(yùn)營(yíng)壓力……分段生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)顯而易見，但運(yùn)輸過(guò)程的質(zhì)量控制、MAH對(duì)生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量安全把控、跨區(qū)域協(xié)同監(jiān)管等也成為分段生產(chǎn)落地的痛點(diǎn)。

“目前MAH制度下，法律法規(guī)并未禁止分段生產(chǎn)，但沒有具體實(shí)施的政策通道。”中國(guó)藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院執(zhí)行院長(zhǎng)邵蓉向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“MAH實(shí)施過(guò)程中，面臨著創(chuàng)新生物藥在中國(guó)上市后，跨境分段生產(chǎn)的迫切訴求，例如原液在國(guó)外，制劑在國(guó)內(nèi)，或原液在境內(nèi)生產(chǎn)，制劑生產(chǎn)在境外的情況；在響應(yīng)國(guó)家鼓勵(lì)政策，將原研藥品地產(chǎn)化過(guò)程中，國(guó)內(nèi)企業(yè)關(guān)于分段生產(chǎn)的訴求也日益迫切，包括化藥、生物藥。”

據(jù)邵蓉介紹，目前《藥品管理法》實(shí)施條例（征求意見稿）規(guī)定，對(duì)生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備有特殊要求的創(chuàng)新藥，國(guó)家衛(wèi)生健康主管部門確定為臨床急需或者特殊公共衛(wèi)生事件應(yīng)對(duì)急需的藥品，以及國(guó)家藥監(jiān)部門規(guī)定的其他情形的，這三種情形確需委托不同藥品生產(chǎn)企業(yè)分段生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。

“征求意見稿釋放出了最新監(jiān)管信號(hào)，分段生產(chǎn)是可以做的，但要有嚴(yán)格的前提，還需要國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。”邵蓉分析，“對(duì)分段生產(chǎn)的監(jiān)管考量，一是基于特殊工藝、設(shè)備需要，如ADC產(chǎn)品；二是基于臨床需要；三是判斷委托受托雙方的質(zhì)量管理體系的協(xié)同性。”

對(duì)于評(píng)判質(zhì)量體系一致的要求，北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心主任史錄文也向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)在各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、監(jiān)管力度等多種‘不同’的背景下，也在大力推進(jìn)統(tǒng)一大市場(chǎng)，在這一過(guò)程中強(qiáng)化相關(guān)監(jiān)管主體及能力的同質(zhì)化，同時(shí)嚴(yán)格要求被監(jiān)管對(duì)象按規(guī)定執(zhí)行任務(wù)，將這些‘不同’帶來(lái)的差距減少到最小。但完全達(dá)到一致也有難度，在不影響產(chǎn)品安全和質(zhì)量的前提下，其他方面暫可先放一放。”

“我國(guó)已有部分省份正在實(shí)操層面上探索分段生產(chǎn)，未來(lái)預(yù)期會(huì)有更多省份對(duì)一些有特殊需要的、有強(qiáng)烈訴求的分段生產(chǎn)，在通過(guò)充分認(rèn)真評(píng)價(jià)后進(jìn)行探索。”邵蓉表示，“如果能夠厘清技術(shù)性風(fēng)險(xiǎn)（中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、運(yùn)輸、再投料等風(fēng)險(xiǎn)）、管理類風(fēng)險(xiǎn)（受托方和委托方是否按照合同嚴(yán)格執(zhí)行等），監(jiān)管者也會(huì)放心很多。”

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道注意到，今年3月，上海市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于對(duì)標(biāo)改革持續(xù)打造藥品監(jiān)管領(lǐng)域一流營(yíng)商環(huán)境的若干措施》，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)探索推進(jìn)生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)研究制定上海市生物制品分段生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管工作方案，對(duì)分段生產(chǎn)藥品質(zhì)量進(jìn)行有效監(jiān)管。

此外，邵蓉強(qiáng)調(diào)，在MAH制度下，涉及到各類資源的優(yōu)化、整合，以委托生產(chǎn)為例，委托方和受托方需要有契約精神和簽訂、履行契約的能力，按照合同約定及質(zhì)量管理要求去做，在履約過(guò)程中持續(xù)合規(guī)。雙方還需要具備能力去選擇適格主體作為合作方，以降低合作過(guò)程中的各類風(fēng)險(xiǎn)，保證藥品質(zhì)量。

轉(zhuǎn)載來(lái)源： 21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 21財(cái)經(jīng)APP  作者：韓利明