繼PD-1、ADC后，業(yè)內(nèi)人士都在尋找下一個“黃金賽道”，而小核酸藥物無疑被寄予了厚望。

近日，葛蘭素史克（GSK）宣布，以高達5000萬美元收購美國生物技術(shù)公司Elsie Biotechnologies，以加速下一代寡核苷酸藥物（OND）的開發(fā)。寡核苷酸藥物又稱小核酸藥物，其與mRNA藥物是組成核酸藥物的兩大細分領(lǐng)域。與傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體藥物相比，寡核苷酸藥物具有治療效率高、藥物毒性低、特異性強等優(yōu)點，目前在治療代謝性疾病、遺傳疾病、癌癥、預(yù)防感染性疾病等領(lǐng)域具有巨大潛力。

在GSK之前，多家跨國藥企也接連宣布了加速小核酸藥物這一賽道的布局。其中，1月3日，瑞博生物通過官網(wǎng)宣布與德國藥企勃林格殷格翰攜手合作，共同開發(fā)治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎的小核酸創(chuàng)新療法。1月7日，舶望制藥宣布已與諾華就RNAi療法達成兩項獨家許可合作協(xié)議。Argo將從諾華獲得1.85億美元的首付款并有資格獲得潛在的期權(quán)和里程碑付款，以及商業(yè)銷售的分級版稅。兩項交易潛在總價值高達41.65億美元。

另據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2023年，全球小核酸領(lǐng)域發(fā)生31起交易（包括license in、license out以及企業(yè)合作），總交易金額高達84.96億美元，同比增長371%。有7家跨國藥企在小核酸領(lǐng)域進行了商業(yè)化布局，金額在1億美元以上的交易有6起。

小核酸藥物緣何如此“火熱”？對此，Cytiva中國基因藥物事業(yè)部總經(jīng)理袁銘在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，小核酸藥物從反義寡核苷酸（ASO）的概念首次在1978年被哈佛大學(xué)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)起，經(jīng)歷了數(shù)十年的起起伏伏的發(fā)展，從2016年開始小核酸藥物的上市數(shù)量開始增加，迎來了快速的發(fā)展。

“近兩年，小核酸藥物獲批上市的步伐明顯加快，2023年共有4款小核酸藥物獲批，市場的認可度和資本的追捧明顯提高。”袁銘說。

重復(fù)ADC內(nèi)卷道路？

小核酸療法由于其直接作用于疾病的遺傳物質(zhì)（dna/rna）靶點發(fā)揮治療作用，提供了更高的疾病靶向成藥性，具有高特異性和長藥效的優(yōu)勢，被稱為繼抗體藥物后的第三代創(chuàng)新藥物。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，小核酸藥物的藥物設(shè)計和遞送技術(shù)日益成熟，歷經(jīng)概念驗證到人體驗證，適應(yīng)癥從罕見病逐步拓展到常見病。

在國內(nèi)，核酸制藥產(chǎn)業(yè)在“第三次制藥革命”浪潮下正用“中國速度”迅速達成上下游原輔料、研發(fā)/生產(chǎn)工藝、化學(xué)修飾、遞送技術(shù)等領(lǐng)域的積累，核酸藥物未來的潛力與市場空間巨大。

根據(jù)21世紀經(jīng)濟報道記者梳理，全球來看，小核酸市場還處于發(fā)展早期。國內(nèi)越來越多的企業(yè)積極布局小核酸賽道，現(xiàn)在有24個產(chǎn)品處于IND和臨床I期，2個處于臨床II期，從現(xiàn)在臨床階段到產(chǎn)品上市還需要3-5年的時間。

談及目前小核酸藥物市場規(guī)模，袁銘介紹，小核酸市場規(guī)模發(fā)展的驅(qū)動力來自于三個方面：首先，已上市小核酸藥物的滲透率逐漸提高，如Inclisiran在高血脂領(lǐng)域的不斷滲透；其次，與傳統(tǒng)小分子以及單抗藥物相比，小核酸藥物具有獨有的一些優(yōu)勢，例如靶點豐富，特異性強，藥效持久，研發(fā)成功率高等特點，根據(jù)Alnylam公司官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)顯示，他們的小核酸管線從立項到臨床三期的成功率約為60%，遠高于傳統(tǒng)小分子藥物和靶向類藥物的成功率；此外，資本的介入也是市場發(fā)展的驅(qū)動力之一，例如2024年年初的兩起小核酸藥物的license-out，以60億美元的交易額激發(fā)了中國創(chuàng)新藥市場。

在多重利好因素的推動下，自2023年開始，國內(nèi)小核酸藥物發(fā)展進入快車道。據(jù)21世紀經(jīng)濟報道記者梳理，目前已有26款藥物進入臨床階段。

有人說，鑒于2024年初中國小核酸成功“出海”的案例，未來三到五年，會有更多商業(yè)化藥物走向市場，不僅針對罕見病，還包括慢病及腫瘤等更大的治療領(lǐng)域。這也意味著，小核酸藥物正好處在一個爆發(fā)的起始端口。不過，也有不少業(yè)內(nèi)人士擔憂：小核酸賽道是夠會走上PD-1、ADC、GLP-1等“網(wǎng)紅”藥物的“內(nèi)卷”路徑。

對此，思合基因創(chuàng)始人兼CEO王海盛對21世紀經(jīng)濟報道記者強調(diào)：不會出現(xiàn)ADC，GLP-1內(nèi)卷的情況，原因有兩個：一是靶點選擇多。以ASO為例，可以靶向包括“不可成藥蛋白”在內(nèi)的諸多靶點，通過調(diào)控目標蛋白上游的mRNA發(fā)揮治療作用，目前在研的400個項目覆蓋了大約200個靶點，差異化明顯。

二是技術(shù)壁壘高。同樣，ASO的藥物發(fā)現(xiàn)具有獨特之處，需要對核酸生物學(xué)和核酸化學(xué)的深刻理解，包括mRNA的轉(zhuǎn)錄、剪切、翻譯調(diào)控等各個方面，從新藥研發(fā)的角度，需要建立序列設(shè)計、化學(xué)修飾、靶向遞送等多個技術(shù)平臺。

“以ASO為代表的小核酸藥物在未來有很大的機會，目前已經(jīng)出現(xiàn)了重磅炸彈的藥物Spinraza，GSK的Bepirovirsen呼之欲出，ASO在漸凍癥的新藥Tofersen也顯露頭角。”王海盛說。

急需打通多方桎梏

新藥研發(fā)工作風(fēng)險大、周期長、成本高，為此醫(yī)藥界存在著“雙十定律”，即需要超過10年時間、10億美元的成本，才有可能成功研發(fā)出一款新藥。 即使如此，大約只有10%新藥能被批準進入臨床期。這也要求小核酸藥物在研企業(yè)在研發(fā)過程中需要關(guān)注其中不確定性和不及預(yù)期的風(fēng)險，更要求企業(yè)打通多個桎梏和挑戰(zhàn)。

袁銘進一步指出，一方面，因為大多數(shù)小核酸藥物還處于臨床早期階段，國內(nèi)尚沒有一款自主研發(fā)的小核酸藥物上市，企業(yè)在搭建成熟的符合GMP要求的廠房設(shè)計上（包括車間布局、防爆設(shè)計、相關(guān)配套公共工程的選擇等方面）存在挑戰(zhàn)。

另一方面，小核酸領(lǐng)域目前還存在著一些行業(yè)未滿足的需求，比如遞送技術(shù)的開發(fā)，目前已上市的小核酸多以GalNac或者LNP的方式進行遞送，這些遞送方式更多的是肝靶向的，而如何做到肝外靶向的遞送一直是行業(yè)內(nèi)研究和探討的話題，另外如何保證小核酸藥物在遞送過程中不被降解，順利地通過細胞膜進入細胞中發(fā)揮作用都是目前存在的挑戰(zhàn)。

“目前針對不同種類小核酸的檢測方法的開發(fā)仍處于改進階段，未來隨著企業(yè)的質(zhì)量管理體系更加完善，藥物的有效性和安全性也將不斷提高。”袁銘說。

平安證券分析指出，小核酸藥物相比現(xiàn)有的小分子和抗體藥物具有靶點篩選快、研發(fā)成功率高、不易產(chǎn)生耐藥性、更廣治療領(lǐng)域和長效性等優(yōu)點，具有較大發(fā)展?jié)摿Γl(fā)展仍處于早期階段。目前，國內(nèi)小核酸藥物在研企業(yè)與全球相比差距較大，其中由中國團隊自主開發(fā)、進入Ⅱ期的產(chǎn)品數(shù)更少。這也是由于技術(shù)難關(guān)有待進一步突破。 雖然在研小核酸數(shù)量較多，但多數(shù)藥物的靶器官集中于肝臟或局部給藥，主要是由于其他組織的特異性遞送系統(tǒng)仍有待進一步開發(fā)。

王海盛也表示，新興的生物科技公司也需要加強自身創(chuàng)新能力，找準未滿足的臨床需求，進行差異化競爭。此外，小核酸藥物在CMC方面有一些特殊的地方，特別是在合成工藝和質(zhì)量控制方面。雖然在監(jiān)管上，小核酸是按照化學(xué)藥品管理的，但核酸的合成具有自身的特殊要求，與一般的小分子化藥差別較大。研發(fā)型企業(yè)與CXO合作時，應(yīng)發(fā)揮出各自擅長的能力，biotech專注創(chuàng)新與藥物發(fā)現(xiàn)，CXO做好合規(guī)性較高的開發(fā)工作。

“現(xiàn)階段，企業(yè)應(yīng)該加深對自身工藝的理解，針對自身序列的特殊性，建立統(tǒng)一的質(zhì)控標準和工藝流程。同時在成藥的安全性方面進一步考量和追蹤，比如通過選擇可靠的設(shè)備和原料供應(yīng)商，從源頭開始保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。”袁銘補充道，企業(yè)也應(yīng)該在研發(fā)階段加入工藝可放大性以及未來產(chǎn)業(yè)化成本的考量，比如下游層析策略的選擇，優(yōu)先選擇離子層析，其次是疏水，最后是反相，從而讓工藝易放大，并在商業(yè)化過程中降低生產(chǎn)成本。

走穩(wěn)商業(yè)化路徑

盡管壁壘重重，但已有不少企業(yè)及其產(chǎn)品已經(jīng)突圍成功。例如，Biogen/Lonis合作研發(fā)的ASO藥物Nusinersen(諾西那生鈉)，用于治療脊髓性肌萎縮癥(SMA)，常年領(lǐng)跑全球小核酸藥物市場。2023年，該藥物銷售額達到17.41億美元，遠遠領(lǐng)先第二名的Vutrisiran(5.6億美元)。

另外，目前批準的兩種siRNA藥物Patisiran 和Givosiran也都取得了極好的銷售額，Patisiran在2019年上市的第一年銷售額已超過1.5億美元，EvaluatePharma曾預(yù)測，2024年P(guān)atisiran銷售額或?qū)⑦_到13.08億美元。

縱觀國內(nèi)市場，盡管尚缺已經(jīng)上市的小核酸藥物，但包括復(fù)星醫(yī)藥、齊魯醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、君實生物、悅康藥業(yè)等公司已加速布局。其中，恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、齊魯制藥正瞄準慢性乙型肝炎開發(fā)小核酸藥物；君實生物則圍繞血脂異常開發(fā)相關(guān)用藥；悅康藥業(yè)、圣諾醫(yī)藥則擬開發(fā)針對腫瘤適應(yīng)證的小核酸藥物。

平安證券也分析認為，小核酸藥物已在臨床上展現(xiàn)顯著治療潛力，在賽道中可以著重關(guān)注三類企業(yè)：

一是，擁有自主技術(shù)平臺的企業(yè)。小核酸藥物的設(shè)計僅需靶標 mRNA 序列，且不需要大規(guī)模藥物篩選，因此早期藥物序列設(shè)計壁壘相對較低，其核心壁壘在于化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)的自主專利平臺建設(shè)，保障公司的持續(xù)造血能力，形成先發(fā)優(yōu)勢，例如瑞博生物、 圣諾生物、 彭濟凱豐等。

二是，產(chǎn)品已進入臨床后期的企業(yè)。與其他成熟技術(shù)不同，全球小核酸藥物目前多數(shù)仍處于早期臨床階段，因此雖然很多企業(yè)已初步形成自主平臺，但其功能性尚未得到驗證。鑒于我國小核酸行業(yè)還在早期技術(shù)積累和專利平臺建立階段，因此如果企業(yè)已有較強臨床數(shù)據(jù)驗證其平臺能力，能夠確保其行業(yè)領(lǐng)先地位，形成技術(shù)護城河。 

三是，具備原料藥生產(chǎn)和研發(fā)服務(wù)能力的企業(yè)。 小核酸原料藥生產(chǎn)需符合 GMP 要求，在工藝開發(fā)、放大和質(zhì)量控制上存在較高壁壘，國內(nèi)有能力生產(chǎn)原料藥及提供開發(fā)生產(chǎn)服務(wù)的企業(yè)目前較為稀缺，而伴隨國內(nèi)小核酸藥物研發(fā)進入快速發(fā)展期，上下游產(chǎn)業(yè)鏈有望迎來爆發(fā)，建議關(guān)注相關(guān)企業(yè)，包括凱萊英、 上海兆維、廣州銳博和吉瑪基因等。

隨著越來越多企業(yè)的入局，諸多優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)，小核酸藥物潛力將有望被全面激發(fā)，行業(yè)迎來快速發(fā)展期，推動更多高質(zhì)量企業(yè)走出海外。而目前，越來越多的本土小核酸藥物研發(fā)企業(yè)通過與國際生物制藥巨頭合作加速“出海”進度。例如，2024年初，瑞博生物與勃林格殷格翰、舶望制藥與諾華的兩起管線BD出海事件成為本土小核酸領(lǐng)域的出海破冰。

浙商醫(yī)藥分析認為，其較高的轉(zhuǎn)讓金額也驗證了其管線創(chuàng)新性與較高的臨床價值，這也成為了繼ADC、單抗等領(lǐng)域之后，本土創(chuàng)新藥孕育又一得到全球市場認可的細分新藥研發(fā)領(lǐng)域。

在“出海”層面，袁銘認為，不管是國內(nèi)市場還是海外市場，想要獲得長期穩(wěn)定的發(fā)展，企業(yè)都需要著眼在未滿足的臨床需求上，從源頭進行創(chuàng)新，開發(fā)新的適應(yīng)癥靶點，研發(fā)具有市場差異化的管線，避免類似PD-1這樣的內(nèi)卷現(xiàn)象。

“搭建穩(wěn)定可放大性的小核酸平臺，跟頭部小核酸設(shè)備/耗材供應(yīng)商合作，有助于加速小核酸藥物研發(fā)以及產(chǎn)業(yè)化的進程。”袁銘說。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀經(jīng)濟報道 21財經(jīng)APP  作者：季媛媛