2023年的醫(yī)藥開發(fā)領(lǐng)域，減肥藥是炙手可熱的明星。以諾和諾德的Wegovy和禮來的Zepbound為核心的GLP-1減肥藥，占據(jù)了醫(yī)藥領(lǐng)域全年的重要位置。

2024年，減肥藥動(dòng)向仍然是牽動(dòng)整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注的核心內(nèi)容。

新藥的研發(fā)，新開發(fā)商的加入，對(duì)于這個(gè)將在2030年?duì)I造800億美元（Bloomberg預(yù)測(cè)數(shù)字）的龐大市場(chǎng)來說值得關(guān)注。

01

新機(jī)制的減肥藥們

盡管已上市的GLP-1機(jī)制減肥藥能夠?qū)崿F(xiàn)幾乎媲美減肥手術(shù)的減重率，但這個(gè)過程的主要問題，除了明顯的副作用之外，主要表現(xiàn)在停藥后體重反彈，以及對(duì)“瘦體重”（lean mass，主要指肌肉）的無差別減輕。

減掉的體重之中，可能有40%來自于肌肉的消失。畢竟GLP-1減肥藥主要不是通過代謝脂肪的方式來降低體重的，而是控制人的食欲，減少進(jìn)食量和腸胃蠕動(dòng)來實(shí)現(xiàn)“能量控制”。

作為需要大量能量的肌肉細(xì)胞來說，GLP-1機(jī)制產(chǎn)生的效應(yīng)可謂“危巢之下，豈有完卵”。對(duì)于老年人來說，降低肌肉重量無疑對(duì)他們的活動(dòng)能力產(chǎn)生明顯的掣肘。

針對(duì)這種玉石俱焚的減重問題，制藥商在開發(fā)新一代減肥藥的征程中，尋找新機(jī)制減重，只針對(duì)脂肪而不影響肌肉的減肥藥，將成為誰能主宰未來800億市場(chǎng)的王者。

在很多GLP-1機(jī)制藥物因?yàn)闇p重率無法追趕“譬如北辰”般的semaglutide和tirzepatide而“行百里者半九十”后，逐漸理智起來的開發(fā)商意識(shí)到了必須另辟蹊徑駛?cè)霚p肥賽道的必要性。開發(fā)出新機(jī)制的減肥藥，如果能解決GLP-1的副作用、停藥反彈，以及瘦體重降低，無論解決這三個(gè)領(lǐng)域中的哪個(gè)，都將成為抗衡Wegovy和Zepbound的強(qiáng)有力的資本。

Regeneron Pharmaceuticals Inc.已經(jīng)意識(shí)到了開發(fā)方針的關(guān)鍵，他們?cè)诮衲甑哪Ω笸ㄡt(yī)療保健會(huì)議上表示，將于2024年開始Wegovy與其抗體藥物的聯(lián)合療法，實(shí)現(xiàn)減重的同時(shí)保持肌肉質(zhì)量。Regeneron援引了Alnylam的臨床前數(shù)據(jù)作為他們的背書，Alnylam的數(shù)據(jù)顯示，沉默GPR75基因可以完全阻止體重增加，同時(shí)保持肌肉質(zhì)量不變。

GLP-1減肥藥對(duì)于瘦體重的影響，就連已經(jīng)一覽眾山小的禮來也深感不安。禮來正在研究Zepbound的聯(lián)合療法，其“合縱”對(duì)象是從減肥藥初創(chuàng)公司Versanis Bio獲得的bimagrumab。

Bimagrumab是激活素受體2B型拮抗劑單抗候選藥。其一項(xiàng)早期的2期試研究了超重/肥胖且患有2型糖尿病的患者，發(fā)現(xiàn)bimagrumab使全身脂肪量減少了20.5%，瘦體重卻增加了3.6%。2023年7月，禮來與Versanis達(dá)成協(xié)議，以19億美元的價(jià)格收購Versanis。

除此之外，禮來還在與生物技術(shù)公司BioAge Labs合作，研究Zepbound與BioAge的資產(chǎn)azelaprag的聯(lián)合療法，后者在預(yù)防臥床休息的老年人肌肉萎縮方面已顯示出不錯(cuò)的前景。禮來和BioAge將在2024年中開始tirzepatide/azelaprag的聯(lián)合療法在針對(duì)肥胖癥患者的療法研究。

Biohaven在以116億美元的價(jià)格被輝瑞收購（主要收購對(duì)象為Biohaven偏頭痛療法Nurtec ODT）后，剩余的部分拆分為獨(dú)立公司。Biohaven正在研究一種與GLP-1作用不同的減肥藥物taldefgrobep alfa。這款全人源重組蛋白質(zhì)藥物也在針對(duì)脊髓性肌肉萎縮癥進(jìn)行三期研究。

Taldefgrobep alfa于2022年獲得百時(shí)美施貴寶(Bristol Myers Squibb)許可。Taldefgrobep alfa是一種肌生長(zhǎng)抑制素和激活素A抑制劑，這是兩種在肌肉質(zhì)量和脂肪組織中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。肌肉生長(zhǎng)抑制素是一種肌肉調(diào)節(jié)蛋白，可防止肌肉生長(zhǎng)過大。

Biohaven認(rèn)為肌肉生長(zhǎng)抑制素抑制劑可能在減肥和保留肌肉之間取得更好的平衡。Scholar Rock也在開發(fā)肌肉生長(zhǎng)抑制素抑制劑，他們的候選藥SRK-439目前處在臨床前階段，另一款藥物apitegromab正進(jìn)入臨床前階段，研究人員將對(duì)該候選藥與GLP-1藥物的聯(lián)合療法進(jìn)行測(cè)試。

02

減肥藥資產(chǎn)，

催化藥企并購熱潮

對(duì)于覬覦減肥藥市場(chǎng)的眾多藥企來說，“朝為田舍郎，暮登天子堂”的最有效的終南捷徑當(dāng)屬購買擁有減肥藥資產(chǎn)的生物制藥或者生物科技公司。此前的摩根大通醫(yī)療保健會(huì)議中就充滿了這樣“借雞孵蛋”的筑夢(mèng)者。

例如羅氏，希望“待從頭，收拾舊山河”，最好的辦法就是通過收購擁有減肥療法資產(chǎn)的公司快速駛?cè)胭惖馈Ａ_氏正在努力運(yùn)作收購Carmot Therapeutics Inc.以及更多潛在交易來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。羅氏在摩根大通醫(yī)療保健會(huì)議上明確表示，他們正在尋找機(jī)會(huì)并入肥胖癥市場(chǎng)，并向禮來和諾和諾德的統(tǒng)治地位發(fā)起沖擊。

根據(jù)交易條款，Carmot將獲得27億美元現(xiàn)金，如果達(dá)到某些里程碑，還將獲得4億美元現(xiàn)金。該交易預(yù)計(jì)于2024年第一季度完成，羅氏將能夠獲得Carmot當(dāng)前的研發(fā)組合。Carmot最有前途的肥胖候選藥物是GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑CT-388，每周一次注射劑，同禮來的Zepbound在藥理上屬于同門同宗。CT-388目前已準(zhǔn)備進(jìn)入三項(xiàng)II期研究，預(yù)計(jì)可能在2030年后上市。

羅氏希望將Carmot的產(chǎn)品組合與羅氏的診斷專業(yè)知識(shí)和心血管/代謝疾病的產(chǎn)品組合，催生能夠在減肥藥市場(chǎng)占據(jù)一席之地的重磅炸彈藥物。

另一家瑞士制藥巨頭諾華，在摩根大通醫(yī)療保健會(huì)議上對(duì)于他們可能進(jìn)入減肥藥領(lǐng)域做出了肯定的暗示。諾華的開發(fā)總裁兼首席醫(yī)療官Shreeram Aradyhye表示，諾華確實(shí)在肥胖癥領(lǐng)域開發(fā)了一些暫未公開的臨床前項(xiàng)目，并密切關(guān)注該領(lǐng)域的發(fā)展。

鑒于諾華在心血管疾病領(lǐng)域擁有Entresto（sacubitril/valsartan）和Leqvio（inclisiran）等藥物的專業(yè)知識(shí)，肥胖癥領(lǐng)域并沒有超出他們的核心治療領(lǐng)域。也不排除諾華通過并購的方式快速進(jìn)入減肥藥領(lǐng)域的可能。

從賣家方面來看，被分析師看好能夠吸引眾多追求者的生物科技公司包括Viking Therapeutics。之所以被如此重視，主要是因?yàn)閂iking的管線中的VK2735。

同禮來的tirzepatide一樣，VK2735也是一款GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑，目前處于2期臨床階段，而且早期數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，引發(fā)業(yè)內(nèi)眾多制藥公司關(guān)注。除了皮下注射制劑之外，Viking還在致力于研發(fā)VK2735的口服制劑。Viking預(yù)計(jì)將于2024年上半年報(bào)告VK2735在肥胖患者中的2期試驗(yàn)結(jié)果。

不難想象，一家資本雄厚的制藥巨頭會(huì)收購Viking，以此作為進(jìn)入先進(jìn)減肥/糖尿病領(lǐng)域的快速手段。這并非空穴來風(fēng)，在羅氏同意31億美元收購Carmot Therapeutics的消息傳出后，Viking Therapeutics的股價(jià)聞風(fēng)而動(dòng)地上漲了15%。這對(duì)于沒有任何臨床數(shù)據(jù)公布，或者催化劑產(chǎn)生的上市公司來說，股價(jià)的“莫名異動(dòng)”釋放出Viking將成為待價(jià)而沽的收購熱點(diǎn)的強(qiáng)烈信號(hào)。

來源：藥智網(wǎng) 作者：驥丹翼