1月29日，據(jù)HOOKIPA Pharma公告，已收到羅氏決定終止與HOOKIPA共同開發(fā)用于治療KRAS突變癌癥的HB-700項目的通知。自2024年4月25日起，HOOKIPA將重新獲得HB-700相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)組合的完全控制權(quán)，并擁有完全合作和許可權(quán)。在此之前，HOOKIPA仍有機(jī)會和資格獲得與IND提交相關(guān)的最終里程碑付款。受合作終止的影響，HOOKIPA將暫停與HB-300相關(guān)的開發(fā)計劃及其大部分臨床前研究計劃。

該項合作于2022年10月達(dá)成，通過合作，HOOKIPA會進(jìn)行HB-700的研究和早期臨床開發(fā)，直至Ⅰb期臨床試驗。在Ⅰb期臨床試驗完成后，羅氏有權(quán)利選擇繼續(xù)負(fù)責(zé)后續(xù)開發(fā)和商業(yè)化活動。羅氏還擁有獲得第二款沙粒病毒癌癥免疫療法的權(quán)益。

根據(jù)當(dāng)時的協(xié)議，HOOKIPA可獲得2500萬美元的預(yù)付款以及潛在的高達(dá)9.3億美元的里程碑付款，外加HB-700及其他候選產(chǎn)品的全球凈銷售額中高個位數(shù)至雙位數(shù)的銷售分層提成。此外，羅氏有權(quán)通過增加一個額外的候選產(chǎn)品來擴(kuò)大最初的合作，對應(yīng)的HOOKIPA將在行使期權(quán)時獲得額外的1500萬美元的付款。 

根據(jù)HOOKIPA公告，HOOKIPA將裁員約30%，并重新平衡其成本結(jié)構(gòu)，未來將優(yōu)先開發(fā)HPV 16+癌癥項目HB-200以及與吉利德合作的乙型肝炎、人類免疫缺陷病毒傳染病治療項目。

公告發(fā)布后，HOOKIPA盤前交易下跌10%。

羅氏合作項目HB-700尚處于臨床前研究階段

KRAS是腫瘤中最常出現(xiàn)致癌突變的基因之一，也曾經(jīng)是著名的“不可成藥”靶點。2021年5月，安進(jìn)開發(fā)的KRAS G12C抑制劑AMG 510（sotorasib）獲上市美國FDA批準(zhǔn)上市，打破了KRAS突變40年無靶向藥的困局。

然而，sotorasib上市后的表現(xiàn)卻不盡如人意，2021年、2022年銷售額分別僅有0.9億美元、2.85億美元，遠(yuǎn)低于市場預(yù)期。禍不單行，2023年10月，F(xiàn)DA ODAC認(rèn)為Sotorasib Ⅲ期試驗主要研究終點盲態(tài)獨立中心評估的無進(jìn)展生存期（PFS）無法被可靠地解釋，不能支持其療效優(yōu)勢，意味著可能面臨撤回加速批準(zhǔn)或退市風(fēng)險。

全球第二款獲得FDA加速上市的KRAS G12C藥物是由Mirati（2023年10月被BMS以48億美元收購）研發(fā)的Adagrasib，但在歐盟的上市申請被EMA建議拒絕，困難顯而易見。

實際上，兩款KRAS G12C藥物 sotorasib與Adagrasib的臨床研究數(shù)據(jù)都不夠理想：ORR均在40%左右，PFS中位數(shù)改善約6個月，且均顯示一定肝毒性。目前，這兩款藥物的國內(nèi)權(quán)益分別被百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥拿下。

羅氏與HOOKIPA的合作項目HB-700是一種用于治療KRAS突變肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌和其他癌癥的研究性沙粒病毒免疫療法。作為一種復(fù)制型雙載體療法，靶向最常見的KRAS突變：G12D、G12V、G12R、G12C和G13D，這些突變體是胰腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌中最常見的KRAS突變體，占KRAS突變體的74%-95%。這意味著這種免疫療法可能比單一KRAS突變體抑制劑具有更為廣譜的效力。

HOOKIPA由1996年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主Rolf Zinkernagel博士聯(lián)合創(chuàng)建，獲獎理由是揭示CD8陽性T淋巴細(xì)胞如何識別病毒感染細(xì)胞方面的研究。在這個研究中，Rolf 使用了沙粒病毒作為研究工具。沙粒病毒是一種RNA病毒，這種病毒的多個特征尤其適合激發(fā)人體的抗原特異性免疫反應(yīng)：

·它通過感染抗原呈遞細(xì)胞可以激發(fā)針對疾病特異性抗原的強(qiáng)力抗體反應(yīng)

·可以通過重復(fù)給藥增強(qiáng)免疫反應(yīng)

·不需要佐劑就能夠激活免疫系統(tǒng)

·在臨床前和臨床試驗中表現(xiàn)出良好的耐受性

基于此，HOOKIPA的技術(shù)平臺利用沙粒病毒表達(dá)腫瘤特異性抗原，從而激發(fā)人體對腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。根據(jù)HOOKIPA的最新公告，HB-700將于2024年第一季度提交IND，于2024年上半年發(fā)表臨床前研究成果，并尋找新的合作伙伴。

羅氏：旗下基因泰克自研KRAS G12C抑制劑1期試驗結(jié)果積極

與HOOKIPA的管線合作終止并不意味著羅氏要放棄KRAS賽道，HB-700的表現(xiàn)或許也并不是影響羅氏做出決定的原因。畢竟在2022年羅氏支付過2500萬美元的預(yù)付款后，后于2023年2月再次支付了1000萬美元的非稀釋里程碑付款。 

事實上，在這次合作開啟的同時，羅氏早有KRAS布局。2015年，羅氏KRAS突變診斷獲批，其cobas KRAS基因突變檢測通過對KRAS基因突變狀態(tài)的準(zhǔn)確識別，幫助醫(yī)生選擇適合患者基因特質(zhì)的治療方案，為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向治療提供依據(jù)，推進(jìn)個體化醫(yī)療。

2020年，羅氏子公司基因泰克從Relay Therapeutics獲得了SHP2抑制劑RG6433的授權(quán)許可，并將其推進(jìn)到臨床階段。SHP2被認(rèn)為在KRAS的“開”和“關(guān)”狀態(tài)之間發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用。

此外，由基因泰克所研發(fā)的KRAS G12C抑制劑divarasib（GDC-6036）也于2023年8月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》公布了Ⅰ期試驗結(jié)果。結(jié)果顯示，divarasib可以在KRAS G12C陽性腫瘤中，產(chǎn)生持久的臨床緩解。該藥物在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）與結(jié)直腸癌患者中，分別達(dá)到53.4%與29.1%的確認(rèn)緩解。所觀察到大多數(shù)的不良事件屬于低度。

該試驗共招募了137位患者（包含60位NSCLC患者、55位結(jié)直腸癌患者、22位其他實體瘤病患）。分析顯示，在NSCLC患者中，53.4%的患者觀察到確認(rèn)緩解（95% CI：39.9-66.7），中位無進(jìn)展生存期為13.1個月（95% CI：8.8-無法估計）。在結(jié)直腸癌患者中，29.1%的患者觀察到確認(rèn)緩解（95% CI，17.6-42.9），中位無進(jìn)展生存期為5.6個月（95% CI：4.1-8.2）。在其他實體瘤患者中也觀察到緩解。循環(huán)腫瘤DNA的評估發(fā)現(xiàn)KRAS G12C變異等位基因頻率下降，顯示患者可能產(chǎn)生緩解。該研究亦識別出與divarasib耐藥性相關(guān)的基因組變異。

安全性方面，127例患者（93%）發(fā)生治療相關(guān)不良事件；15例患者（11%）發(fā)生3級事件，1例患者（1%）發(fā)生4級事件。治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致19例患者（14%）藥物減量和4例患者（3%）停止治療。 

從Ⅰ期試驗結(jié)果來看，Divarasib相較于其他KRAS G12C抑制劑顯得更為有效，不過該試驗規(guī)模較小，病患的種族多樣性有限。此外，病患緩解是由研究者而非設(shè)盲獨立審評所評估，因此目前尚不清楚該藥物是否具優(yōu)效性。根據(jù)披露，一項針對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期試驗正在進(jìn)行中。

據(jù)外媒分析，羅氏似乎有更多數(shù)據(jù)證明，在KRAS G12C抑制劑領(lǐng)域，Divarasib是安進(jìn)、BMS旗下產(chǎn)品“真正的挑戰(zhàn)者”，這可能促使了羅氏放棄繼續(xù)開發(fā)HB-700。

不過，此次終止合作是羅氏在2024年的第二次“瘦身”，或與其2024年的戰(zhàn)略規(guī)劃相關(guān)。本月早先時候，AC Immune SA宣布終止了與羅氏集團(tuán)成員基因泰克和羅氏的合作協(xié)議，事關(guān)兩款阿爾茲海默癥項目：anti-Aβ抗體crenezumab和anti-Tau抗體semorinemab。

文章來源：動脈網(wǎng)

作者：謝靈