如果楊森活在當(dāng)下，要達(dá)到他此前的成功幾乎是不可能的，甚至沒有機(jī)會開始。

1953年，27歲的保羅·楊森（PaulJanssen）父母的比利時(shí)藥品進(jìn)口公司三樓建立了實(shí)驗(yàn)室，并由此開啟了楊森的發(fā)展之路。

20世紀(jì)50年代到90年代，Janssen和他的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了70多種新藥，其中許多藥物至今仍在使用。

對比如今的藥物科學(xué)家甚至沒有將一款藥物推向市場就面臨著退休。

今天發(fā)現(xiàn)和開發(fā)藥物的成本比上世紀(jì)50年代高出幾個(gè)數(shù)量級。盡管如此，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物和上市藥物相比，成功率并沒有提高。

究竟發(fā)生了什么變化？

有人怪罪于FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)設(shè)置了重重阻礙，有人則指責(zé)大型制藥公司不思進(jìn)取，只想著吃老本。

實(shí)際上，生產(chǎn)力危機(jī)是幾十年來藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)逐漸變得越來越困難和昂貴的結(jié)果。

那么，為什么當(dāng)初一個(gè)小小的公司能夠吊打現(xiàn)在的制藥巨頭呢？

保羅·楊森和“傳統(tǒng)”藥物發(fā)現(xiàn)興起

在楊森（Janssen）之前，大多數(shù)藥物制劑都是天然產(chǎn)物或已知化合物。

例如抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時(shí)代”，上世紀(jì)40年代開始，到50年代中期達(dá)到頂峰，幾乎每年都有新的抗生素類別被發(fā)現(xiàn)。

天然產(chǎn)物富含生物活性化合物，即使在今天，很多新藥仍然來源于大自然。合成有機(jī)化學(xué)極大地?cái)U(kuò)展了可以探測的藥物分子的空間，并使藥物發(fā)現(xiàn)過程的工業(yè)化成為可能。

盡管人工化學(xué)合成出現(xiàn)在1800年代中期，但直到20世紀(jì)中葉，化學(xué)合成和分析技術(shù)才成熟到足以廣泛用于工業(yè)藥物發(fā)現(xiàn)。

Janssen的創(chuàng)新之一是合成和測試新藥生物活性的結(jié)構(gòu)化過程。Janssen采用了一種相對簡單的過程，即在具有已知活性的分子的易于修改的中心核心周圍交換分子構(gòu)建塊。

通過這種方法，Janssen的團(tuán)隊(duì)快速迭代并構(gòu)建了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化組件庫。Janssen如同進(jìn)入了處女地，在開始的一年內(nèi)，Janssen和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)合成了大約500種新化合物。

1958年，Janssen的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了氟哌啶醇。氟哌啶醇是一個(gè)項(xiàng)目的副產(chǎn)品，該項(xiàng)目旨在通過調(diào)整哌替啶（一種類似于嗎啡的合成止痛藥）來開發(fā)更有效、更少成癮的止痛藥。在迭代哌替啶的過程中，Janssen的團(tuán)隊(duì)觀察到，這種新化合物特別有效果。

在這一發(fā)現(xiàn)之后，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到優(yōu)化化合物的抗精神病特性，最終確定氟哌啶醇作為在人體中試驗(yàn)的候選藥物。

到1959年，在首次合成后大約一年，在精神病房進(jìn)行了短暫的臨床試驗(yàn)后，氟哌啶醇在比利時(shí)廣泛使用。兩年后，西歐的絕大部分地區(qū)也開始使用氟哌啶

與氯丙嗪（市場上第一種抗精神病藥）相比，氟哌啶醇的鎮(zhèn)靜副作用更少，因此迅速被精神科醫(yī)生采用。

盡管有更多的選擇，時(shí)至今日許多醫(yī)生仍然會使用氟哌啶醇。

今天如何發(fā)現(xiàn)和開發(fā)藥物

在今天，氟哌啶醇的快速發(fā)現(xiàn)和實(shí)際應(yīng)用幾乎不可能復(fù)制。我們已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)漫長、低效、昂貴且可能失敗的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程。

如今，將藥物推向市場的標(biāo)準(zhǔn)流程可以分為四個(gè)連續(xù)階段：藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前開發(fā)、臨床試驗(yàn)和監(jiān)管批準(zhǔn)。

基礎(chǔ)研究是藥物發(fā)現(xiàn)的上游，通過豐富我們對疾病生物學(xué)的基本理解和尋找新的藥物“靶點(diǎn)”做出貢獻(xiàn)。大多數(shù)基礎(chǔ)研究都是在學(xué)術(shù)界進(jìn)行的，但制藥公司也會涉及。

基礎(chǔ)研究有助于發(fā)現(xiàn)藥物“靶點(diǎn)”，這也是靶向藥時(shí)代最重要的知識。

Janssen當(dāng)時(shí)不知道，氟哌啶醇通過阻斷大腦神經(jīng)元上的多巴胺受體來發(fā)揮其作用。多巴胺受體現(xiàn)在是精神分裂癥的一個(gè)公認(rèn)的靶點(diǎn)。

藥物發(fā)現(xiàn)主要通過篩選獲得：主要為高通量篩選和表型篩選。篩選出來的分子只是進(jìn)一步優(yōu)化工作的起點(diǎn)。

正如Janssen對氟哌啶醇所做的那樣，化學(xué)家們會對結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整，直到他們得到令人滿意的“主要候選”分子。活性藥物成分可能需要與其他化合物結(jié)合使用，使其更容易給藥或幫助身體分配和代謝藥物。例如，司美格魯肽通常通過注射給藥，因?yàn)槿绻强诜模蜁环纸饣驘o法穿過腸壁。

一旦開發(fā)出主要候選藥物，它就會進(jìn)入臨床前開發(fā)階段。目標(biāo)是了解這種藥物在體內(nèi)的作用，并證明它足夠安全，可以進(jìn)行人體試驗(yàn)。

臨床前開發(fā)意味著將藥物用于細(xì)胞培養(yǎng)物和動物，結(jié)果是了解與藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和副作用，藥物如何在體內(nèi)代謝和分布，以及人體服用的合理安全劑量范圍。

在候選藥物被批準(zhǔn)進(jìn)行人體測試后，臨床階段就開始了——首先在人體中測試藥物的安全性，然后是有效性。通常，I期試驗(yàn)的重點(diǎn)是安全性和尋找合適的劑量，通常是在健康志愿者中；臨床II期，建立患者療效的初步證據(jù)；III期在更大的患者樣本中確認(rèn)療效，并收集可靠的安全性數(shù)據(jù)。

試驗(yàn)中收集的最重要的數(shù)據(jù)是被稱為試驗(yàn)的“主要終點(diǎn)”的特定臨床目標(biāo)，例如生存率或疼痛嚴(yán)重程度量表的改善。失敗的試驗(yàn)是指藥物在主要終點(diǎn)上未達(dá)到目標(biāo)性能水平的試驗(yàn)。主要終點(diǎn)和相關(guān)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃在試驗(yàn)開始前指定——這（主要）阻止了藥物開發(fā)人員在試驗(yàn)失敗后人為地使他們的藥物看起來更好而挑選數(shù)據(jù)。

一旦該藥物在臨床試驗(yàn)中顯示出其有效性和安全性，并且監(jiān)管機(jī)構(gòu)確信它可以在規(guī)模上持續(xù)安全地生產(chǎn)，那么該藥物將獲得批準(zhǔn)并獲得特定“適應(yīng)癥”的上市許可。

監(jiān)管的逐步收緊

藥物大多因?yàn)樾Ч蛔愣。蠹s四分之一的原因是出現(xiàn)臨床前測試中沒有發(fā)現(xiàn)的安全問題。

目前我們還不能從實(shí)驗(yàn)室小鼠等臨床前模型中完美地推斷出人類的安全性，這意味著人類必須暴露在一定的風(fēng)險(xiǎn)中才能測試出藥物的安全性和有有效性。

這個(gè)過程有很大的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樯飳W(xué)不可預(yù)測。

2006年，TeGenero在的首次人體試驗(yàn)中遇到了這個(gè)問題，當(dāng)時(shí)他們的候選抗體TGN1412過度刺激了試驗(yàn)參與者的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致六名以前健康的志愿者因多器官衰竭而住院，一名患者失去了手指和腳趾。

盡管在臨床前實(shí)驗(yàn)中沒有副作用的跡象，給藥劑量比動物的安全劑量低500倍，并且在臨床前研究或制造過程中沒有明顯的缺陷，但這種情況還是發(fā)生了。

在臨床前測試期間，我們盡最大努力確保試驗(yàn)志愿者的安全，盡管風(fēng)險(xiǎn)永遠(yuǎn)無法完全消除。在試驗(yàn)參與者和更廣泛的社會愿意接受的風(fēng)險(xiǎn)與制藥商證明安全性的監(jiān)管負(fù)擔(dān)之間，存在著自然的權(quán)衡。

這也延伸到上市后階段。臨床試驗(yàn)通常規(guī)模太小，無法發(fā)現(xiàn)罕見的副作用，例如血栓的風(fēng)險(xiǎn)（每百萬劑報(bào)告3.2個(gè)），最終使強(qiáng)生COVID-19疫苗被停止生產(chǎn)。現(xiàn)代監(jiān)管妥協(xié)是通過一系列安全丑聞達(dá)成的，每一起丑聞都讓監(jiān)管逐步收緊。

與之相對的是，1950年代之前，該法規(guī)還處于萌芽階段：它的重點(diǎn)是防止銷售欺詐性、不純或摻假的商品，或者僅限于特定的疾病或產(chǎn)品。

在美國，有100多人因攝入溶解在有毒的二甘醇而死亡。這導(dǎo)致了美國1938年《食品和藥物法案》的通過，該法案要求藥物開發(fā)商在上市之前向FDA提交證據(jù)，證明其產(chǎn)品的安全性。

而沙利度胺事件的發(fā)生，直接導(dǎo)致了1962年Kefauver-Harris法案的通過，建立了現(xiàn)代新藥審批的標(biāo)準(zhǔn)。

自1960年代以來，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)一直試圖在那些認(rèn)為監(jiān)管過于嚴(yán)格的人和那些認(rèn)為監(jiān)管機(jī)構(gòu)過于寬松并讓不安全的藥物進(jìn)入市場的人之間達(dá)成妥協(xié)。

SamPeltzman等經(jīng)濟(jì)學(xué)家持另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，1962年的修正案提高了開發(fā)新藥的成本，并設(shè)置了障礙，對公眾的傷害更大。

加速批準(zhǔn)法規(guī)允許藥物在解決嚴(yán)重或危及生命的疾病且沒有良好治療方法的情況下根據(jù)替代終點(diǎn)獲得批準(zhǔn)。

然制藥企業(yè)可以通過驗(yàn)證性上市后試驗(yàn)來確認(rèn)有效性和安全性。一段時(shí)間后，其他地區(qū)也采用了類似的途徑，例如EMA的有條件上市許可。

替代終點(diǎn)不是直接衡量標(biāo)準(zhǔn)，但它們是旨在預(yù)測這些結(jié)果的衡量標(biāo)準(zhǔn)。替代物的優(yōu)點(diǎn)是，它們通常比標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)更快、更容易或更可靠地測量。

癌癥試驗(yàn)可以評估腫瘤大小的變化作為替代物，而不是患者生存的最終有意義的終點(diǎn)；心血管試驗(yàn)可能會關(guān)注膽固醇水平或血壓。

監(jiān)管和社會對風(fēng)險(xiǎn)的容忍度似乎隨著時(shí)間的推移而下降。我們可以看到這方面的例子，例如撲熱息痛具有止痛功效和肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，如果今天被發(fā)現(xiàn)，就不會得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

然而，競爭環(huán)境是不公平的：在公眾、媒體和政策制定者的心目中，不安全藥物的“看得見”危害往往壓倒了延遲或阻止?jié)撛谟幸嫠幬镞M(jìn)入市場的“看不見”危害。畢竟，死去的病人不能為自己辯護(hù)。

歷史表明，監(jiān)管對于保護(hù)患者免受不道德公司利用不安全或無用藥物的侵害是必要的，但需要找到一個(gè)微妙的平衡點(diǎn)。

從長遠(yuǎn)來看，趨勢是穩(wěn)步對制藥商施加越來越嚴(yán)格的限制。

如果監(jiān)管繼續(xù)收緊，整個(gè)行業(yè)將面臨巨大的威脅，許多投資將會撤回。

為什么現(xiàn)在的藥物制造成本這么高？

生物制藥行業(yè)的花費(fèi)巨大。

2022年，該行業(yè)在研發(fā)上的支出約為2000億美元，是美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）480億美元預(yù)算的四倍多。生物制藥是經(jīng)合組織國家中第三大研發(fā)密集型行業(yè)。

其中大部分支出用于臨床試驗(yàn)和相關(guān)制造成本；大約50%的大型制藥研發(fā)總支出用于I期、II期和III期試驗(yàn)，而臨床前工作則為15%。

III期試驗(yàn)的后期失敗比臨床前小鼠研究的傷害要大得多。當(dāng)一種藥物進(jìn)入第三階段時(shí)，使其達(dá)到該階段所需的工作可能已經(jīng)耗費(fèi)了五年或更長時(shí)間，甚至數(shù)千萬美元。

臨床試驗(yàn)之所以昂貴，是因?yàn)樗鼈儚?fù)雜、官僚且依賴高技能勞動力。現(xiàn)在，每位患者的試驗(yàn)費(fèi)用高達(dá)10萬美元，對于資源密集型設(shè)計(jì)，使用昂貴的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物作為對照，或在難以找到的患者（例如罕見疾病）的情況下，有時(shí)每位患者的費(fèi)用高達(dá)30萬美元甚至50萬美元。

當(dāng)這些成本加上其他研發(fā)支出時(shí)，一個(gè)擁有20-80名試驗(yàn)參與者的典型I期項(xiàng)目預(yù)計(jì)將燃燒約3000萬美元。III期項(xiàng)目涉及數(shù)百名患者，通常需要數(shù)億美元的支出。在心血管疾病或糖尿病等標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行數(shù)萬名患者的臨床試驗(yàn)可能花費(fèi)高達(dá)10億美元。

在過去的10年里，該行業(yè)在研發(fā)上花費(fèi)的所有資金都在上漲。盡管生物制藥研發(fā)支出持續(xù)增長，但我們還沒有看到產(chǎn)量的成比例增長。行業(yè)研發(fā)效率——粗略地衡量為每十億美元實(shí)際研發(fā)支出中FDA批準(zhǔn)的藥物數(shù)量，一直在下降。

這種趨勢也被稱為“反摩爾定律”，考慮到失敗和通貨膨脹的成本，該行業(yè)現(xiàn)在每一種批準(zhǔn)的藥物花費(fèi)約25億美元，而楊森在1953年成立時(shí)為4000萬美元（按今天的美元計(jì)算）。

藥物批準(zhǔn)數(shù)量只是一個(gè)指標(biāo)。本質(zhì)是我們的錢在質(zhì)量和壽命方面得到了多少改善？

自1980年代以來，制藥和生物技術(shù)行業(yè)的總盈利能力和投資回報(bào)率有所下降，這表明該行業(yè)提供的價(jià)值可能低于過去。估計(jì)行業(yè)投資回報(bào)率接近負(fù)值。

歸根結(jié)底，研發(fā)生產(chǎn)力的下降影響了我們所有人，因?yàn)槲覀兊玫降乃幬锉绕渌绞揭佟?/p>

盡管我們花了比以往任何時(shí)候都多的錢，但真正的瓶頸不是找到結(jié)合和調(diào)節(jié)目標(biāo)靶標(biāo)的候選藥物，而是找到真正有益于患者的候選藥物。

幾乎自相矛盾的是，盡管藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)取得了巨大進(jìn)步，但新藥上市的速度在50年內(nèi)幾乎沒有變化。

高通量篩選、新模型系統(tǒng)、機(jī)器學(xué)習(xí)和其他花哨的現(xiàn)代技術(shù)幾乎沒有改變這樣一個(gè)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，即每10個(gè)開始臨床試驗(yàn)的候選藥物中就有9個(gè)無法獲得批準(zhǔn)。

為什么行業(yè)正在花費(fèi)越來越多的資源來保持大致相同的藥物發(fā)現(xiàn)速度？

首先，正如我們在科學(xué)領(lǐng)域所看到的那樣，新的想法越來越難找到。

學(xué)術(shù)研究人員比以往任何時(shí)候都多：1930年代為80,000人，而今天美國為150萬人，但我們并沒有看到有意義的發(fā)現(xiàn)率成比例的增長。

這可能是因?yàn)橄敕ū旧砭驮絹碓诫y找到，也可能是因?yàn)榭茖W(xué)的機(jī)構(gòu)陷入官僚主義、僵化、追逐錯(cuò)誤的指標(biāo)，從而限制了個(gè)別研究人員的影響。

生物制藥業(yè)務(wù)建立在基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)之上。如果沒有在疫情之前發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定冠狀病毒刺突蛋白和增強(qiáng)免疫原性的方法，我們不太可能像現(xiàn)在這樣快速獲得有效的COVID-19疫苗。

與過去幾十年相比，現(xiàn)在人們開始研究歷史上被視為難以解決的靶點(diǎn)。現(xiàn)代蛋白質(zhì)靶標(biāo)更有可能是無序的，小分子結(jié)合的口袋很淺或不存在，或者難以相互作用。

然而，研發(fā)效率下降的更重要原因是，藥物僅僅具有新穎性和安全性是不夠的，它們還必須在現(xiàn)有的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)上有意義地改進(jìn)，其中可能包括大量有效和廉價(jià)的舊藥。

隨著藥物越來越難找到，進(jìn)行測試它們所需的臨床試驗(yàn)也變得越來越昂貴。今天的試驗(yàn)成本是試驗(yàn)規(guī)模更大、更復(fù)雜、在更多地點(diǎn)招募更狹義的患者以及比以前更耗費(fèi)資源。

試驗(yàn)規(guī)模也越來越大。需要證明優(yōu)于護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的益處意味著效應(yīng)量會隨著時(shí)間的推移而縮小，這意味著需要更大規(guī)模的試驗(yàn)具有足夠的統(tǒng)計(jì)功效來區(qū)分新療法和舊療法。

目前心血管疾病的降脂治療（主要是他汀類藥物）非常有效，以至于PCSK9抑制劑（一類新型降膽固醇藥物）在他汀類藥物之上所取得的改進(jìn)需要大規(guī)模的開發(fā)計(jì)劃來證明。

例如ODYSSEY試驗(yàn)顯示阿利庫單抗治療與他汀類藥物聯(lián)合治療可使死亡率相對風(fēng)險(xiǎn)降低15%，招募了近19,000名額外心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)患者，時(shí)間約為5年，成本約為10億美元。

參與試驗(yàn)的研究中心越多，協(xié)調(diào)方案在各個(gè)研究中心之間適當(dāng)執(zhí)行、數(shù)據(jù)收集到良好標(biāo)準(zhǔn)以及藥物根據(jù)需要分發(fā)到所有研究中心所涉及的后勤復(fù)雜性就越大，這都會增加成本。

由于行業(yè)內(nèi)的大量重復(fù)工作，許多相似的藥物追逐相同的靶點(diǎn)并爭奪相同的患者，這加劇了招募的難度。這意味著沒有一項(xiàng)試驗(yàn)招募足夠的患者來進(jìn)行試驗(yàn)，從而增加了所有藥物的試驗(yàn)時(shí)間。

各種審批帶來的官僚主義也延長了這個(gè)時(shí)間：選擇場地包括倫理委員會的審查通常需要8個(gè)月的時(shí)間，各種各樣的申請和知情同意書需要簽署。

上世紀(jì)50年代，然而當(dāng)Jassen開始臨床試驗(yàn)的時(shí)候，還不需要這么繁瑣的程序。那個(gè)時(shí)候還沒有雙盲試驗(yàn)，Jassen獲得醫(yī)生的認(rèn)可和同意后，幾天之內(nèi)就可以給患者服用藥物。

如今，開展臨床試驗(yàn)所涉及的復(fù)雜性、官僚主義和巨額資金已經(jīng)創(chuàng)造了一個(gè)自己的行業(yè)。例如CRO和臨床試驗(yàn)中心可以收取資金，幾乎沒有負(fù)面影響，并且不會被迫創(chuàng)新以改進(jìn)流程。

進(jìn)入壁壘和風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避是如此之高，以至于它們可以阻止采用新方法，并獲得足夠的資金和規(guī)模來積極顛覆行業(yè)。

不僅僅是試驗(yàn)操作會消耗大量的時(shí)間和金錢。藥物生產(chǎn)受到嚴(yán)格的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）法規(guī)的控制，這要求開發(fā)人員在藥物進(jìn)行人體測試之前對一致性、效力、雜質(zhì)和穩(wěn)定性實(shí)施嚴(yán)格的質(zhì)量控制。

生物制劑的興起

近期生產(chǎn)率提高的另一個(gè)可能驅(qū)動力是生物藥物的興起。楊森生產(chǎn)的傳統(tǒng)藥物被稱為“小分子”。與小分子不同，生物制劑是在生物體中生長的，而不是化學(xué)合成的。

1980年代，由基因泰克領(lǐng)導(dǎo)的重組DNA革命使蛋白質(zhì)和肽激素等生物藥物得以大規(guī)模生產(chǎn)。

自80年代以來，與傳統(tǒng)的小分子藥物化學(xué)相比，生物技術(shù)行業(yè)的重要性相對增長。

隨著FDA批準(zhǔn)的份額增加，生物藥物正在增加，截至2022年，已接近超過“傳統(tǒng)”小分子。隨著藥物化學(xué)取代天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)，生物技術(shù)也將取代小分子藥物化學(xué)。

迄今為止，最具治療和經(jīng)濟(jì)意義的一類生物制劑是單克隆抗體。

FDA于2021年批準(zhǔn)了第100種抗體。在2022年收入排名前10位的藥物中，有3種是單克隆抗體。

RNA療法現(xiàn)在也開始發(fā)揮作用。小干擾RNA現(xiàn)在正找到多種臨床應(yīng)用。Inclisiran是一種單次注射，可強(qiáng)力降低PCSK9并降低膽固醇，只需每6個(gè)月注射一次，而阿利庫單抗則每2周注射一次。

mRNA的適應(yīng)性使得在病毒序列公開后，可以在兩天內(nèi)在計(jì)算機(jī)上設(shè)計(jì)出COVID-19疫苗。

如今，生物制劑主要重新利用自然界中已經(jīng)存在的基因和蛋白質(zhì)，并將它們重新添加到治療環(huán)境中。

展望未來，生物工程工具箱繼續(xù)擴(kuò)大。下一個(gè)楊森可能是自然界中不存在的生物制劑的理性設(shè)計(jì)和工程的先驅(qū)。

如何重振生物醫(yī)學(xué)生產(chǎn)力

如果我們對反摩爾定律的趨于平穩(wěn)持樂觀態(tài)度，相信生物醫(yī)學(xué)停滯并非不可避免，我們能做些什么來鼓勵(lì)這種逆轉(zhuǎn)繼續(xù)下去？

歸根結(jié)底，我們有三種方法可以充分利用我們未來的研究資金：

我們可以通過提高分子的質(zhì)量來提高臨床試驗(yàn)的成功率

我們可以通過放寬某些監(jiān)管證據(jù)或制造標(biāo)準(zhǔn)，或提高臨床試驗(yàn)的效率，使藥物開發(fā)成本更低、

我們可以激勵(lì)那些在未來有很高回報(bào)潛力的研發(fā)活動，比如基因療法，即使目前開發(fā)相對不經(jīng)濟(jì)

提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量

我們不是缺少分子，更是缺乏對潛在疾病生物學(xué)理解的分子。因此擴(kuò)大對改進(jìn)的疾病模型的投資，這些模型能夠更好地預(yù)測藥物在人體中的表現(xiàn)。

沿著這些思路，羅氏在2023年5月建立了人類生物學(xué)研究所（IHB），專注于人類類器官，這些模型系統(tǒng)有可能有意義地提高臨床前到臨床的轉(zhuǎn)化成功率。

人工智能的最新進(jìn)展有望最終滲透到生物應(yīng)用中。盡管許多業(yè)內(nèi)人士對此持懷疑態(tài)度，但是人工智能模型已經(jīng)被多個(gè)團(tuán)隊(duì)用于藥物發(fā)現(xiàn)中。

雖然AlphaFold在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面取得了成功，但深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)和訓(xùn)練數(shù)據(jù)需要時(shí)間才能成熟到足以用于預(yù)測人類安全性和有效性的真正增值任務(wù)。

盡管有足夠的空間來提高臨床試驗(yàn)投入的質(zhì)量，但開發(fā)更好的藥物仍將是一個(gè)固有的具有挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題。

降低藥物開發(fā)成本

改變監(jiān)管框架，根據(jù)未滿足的需求，以原則性、一致的方式放寬審批標(biāo)準(zhǔn)。

降低開發(fā)成本的另一種選擇是擴(kuò)大加速批準(zhǔn)和替代物的使用，并增加對新替代物的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證的投資。

自該途徑建立以來，這些領(lǐng)域也在患者預(yù)后方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。例如，乳腺癌的死亡率已經(jīng)下降到一定程度，以至于轉(zhuǎn)移性乳腺癌現(xiàn)在被一些人認(rèn)為是一種可控的慢性疾病，Xeloda、Femara、Ibrance和Enhertu等多種重要藥物獲得了加速批準(zhǔn)。

因此，在采用更寬松的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，在未能及時(shí)確認(rèn)其益處時(shí)，應(yīng)與更嚴(yán)格地清除相關(guān)藥物。2022年FDA的改革是朝著這一目標(biāo)邁出的一步，它授權(quán)該機(jī)構(gòu)要求在加速批準(zhǔn)之前進(jìn)行驗(yàn)證性研究，并在驗(yàn)證性研究進(jìn)展不足時(shí)加快退出。

更一般地說，如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)在決策時(shí)能夠更加可預(yù)測和透明，對行業(yè)有非常大的促進(jìn)作用。在一項(xiàng)針對藥品和器械行業(yè)專業(yè)人士的調(diào)查中，68%的人表示，F(xiàn)DA的不可預(yù)測性阻礙了新產(chǎn)品的開發(fā)。

復(fù)雜產(chǎn)品的制造要求也可能受益于開發(fā)早期標(biāo)準(zhǔn)的一些放寬。小分子的制造相對簡單，但細(xì)胞和基因療法很復(fù)雜，很少有人具備必要的專業(yè)知識。相對于更成熟的藥物類別，細(xì)胞和基因療法因制造問題而導(dǎo)致的開發(fā)中斷很常見，隨著公司收集進(jìn)一步的分析數(shù)據(jù)，通常會將項(xiàng)目推遲一年或更長時(shí)間。

管理臨床試驗(yàn)行為的GCP法規(guī)可以進(jìn)一步調(diào)整為以患者為中心和研究者友好。不必要的文書工作應(yīng)該被剝離，精簡過多的安全報(bào)告表格，以刪除不必要的信息并標(biāo)準(zhǔn)化。

鼓勵(lì)不經(jīng)濟(jì)但有潛力的療法

最后，我們應(yīng)該支持具有潛在價(jià)值的技術(shù)。生物技術(shù)本質(zhì)上是一個(gè)資本密集型行業(yè)，因此投資不足會導(dǎo)致浪費(fèi)。

在過去的幾十年里，大型制藥公司不再優(yōu)先考慮對內(nèi)部早期藥物發(fā)現(xiàn)的投資，轉(zhuǎn)而采用外部化模式，即從生物技術(shù)公司收購藥物和技術(shù)。

這種引進(jìn)的方式已經(jīng)被廣泛使用，風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)是生物技術(shù)生態(tài)系統(tǒng)的重要貢獻(xiàn)者。

然而，這也意味著將早期資本配置的控制權(quán)拱手讓給風(fēng)險(xiǎn)投資家，可能應(yīng)用研究的資源不足。

通過將資本和專業(yè)知識分散到許多公司，可能會出現(xiàn)這種沒有一家公司分配足夠的資源和時(shí)間來充分投資開發(fā)基礎(chǔ)技術(shù)。

擴(kuò)大和集中對該領(lǐng)域創(chuàng)新者可以共享的能力的投資，有助于減少冗余支出，并推動這些下一代技術(shù)降低成本。

寫在最后

從根本上說，提高生物制藥行業(yè)生產(chǎn)力的方法是降低實(shí)驗(yàn)成本。

Janssen在他的研究中采用的那種快速迭代試錯(cuò)是進(jìn)步的關(guān)鍵驅(qū)動力。與氟哌啶醇一樣，我們許多最有影響力的藥物都是偶然發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)實(shí)驗(yàn)成本低廉時(shí)，公司可能會愿意為更多的探索性研究提供資金。

另一方面，昂貴的開發(fā)和邊際回報(bào)產(chǎn)生了一種基于會計(jì)的思維方式，這種思維方式降低了上行風(fēng)險(xiǎn)，有利于安全的增量投資。我們探索得越少，我們發(fā)現(xiàn)的就越少。

隨著楊森公司的變化，整個(gè)行業(yè)也發(fā)生了變化。制藥行業(yè)減少了對經(jīng)濟(jì)回報(bào)不高的疾病的投資。

扭轉(zhuǎn)這種研發(fā)效率的長期下降是生物制藥行業(yè)面臨的最大挑戰(zhàn)。

如果我們繼續(xù)簡單地對藥品價(jià)格施加政策壓力，而沒有隨之而來的開發(fā)成本或失敗率的下降，那么隨著投資者的退出，生物制藥的進(jìn)展將受到影響。

畢竟，有更簡單的賺錢方式。

文章來源：智藥局

作者：智藥局