7月30日，榮昌生物制藥（煙臺(tái)）股份有限公司宣布，已收到澳洲人類研究倫理委員會(huì)就抗體偶聯(lián)藥物（ADC）RC118Ⅰ期臨床試驗(yàn)簽發(fā)的倫理許可，將在澳洲開展針對(duì)Claudin18.2表達(dá)陽性患者的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。這是榮昌生物旗下藥品首次獲批在澳洲開展臨床試驗(yàn)。

此前，7月19日，榮昌生物已向中國(guó)藥監(jiān)局（NMPA）提交RC118在國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，目前正在等待正式批準(zhǔn)。據(jù)悉，RC118是國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床的第3款Claudin 18.2 ADC，也是榮昌生物繼RC48（維迪西妥單抗 ）、RC88、RC108之后開發(fā)的第4款A(yù)DC產(chǎn)品。

榮昌生物ADC產(chǎn)品線不斷完善、優(yōu)化，背后是其“十年磨一劍”的創(chuàng)新堅(jiān)守。早在十年前，這家公司就前瞻性地判斷ADC藥物是抗腫瘤藥物技術(shù)發(fā)展的重點(diǎn)方向，潛心布局ADC，建立了一個(gè)具有集成自主創(chuàng)新能力、涵蓋ADC開發(fā)及生產(chǎn)全過程的ADC平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了ADC領(lǐng)域的多個(gè)中國(guó)領(lǐng)先。6月9日，維迪西妥單抗（RC48）獲得中國(guó)藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，適用于至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療，打破了ADC藥物領(lǐng)域無原創(chuàng)國(guó)產(chǎn)新藥的局面，填補(bǔ)了全球HER2過表達(dá)胃癌患者后線治療的空白。

此次在澳洲獲批臨床的RC118，是榮昌生物靶向Claudin18.2的ADC新藥。Claudins是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白。Claudin-18 是Claudin蛋白家族中的重要成員，是肺和胃上皮細(xì)胞緊密連接的一個(gè)主要成分，主要有兩個(gè)異構(gòu)體：Claudin18.1和Claudin18.2，其中Claudin18.1主要在肺部表達(dá)，Claudin18.2主要在胃上皮細(xì)胞中表達(dá)，并在原發(fā)性惡性腫瘤中高度表達(dá)，如胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和肝癌。目前，Claudin18.2已成為不少制藥公司關(guān)注的熱門靶點(diǎn)之一，迄今國(guó)內(nèi)申報(bào)Claudin 18.2 ADC的公司包括榮昌生物在內(nèi)共有3家。

RC118的抗體由榮昌生物與百奧賽圖合作，其在澳洲獲批臨床離不開當(dāng)?shù)谻RO（合同研發(fā)）公司Accelagen的強(qiáng)力支持。據(jù)悉，Accelagen在生物醫(yī)藥和醫(yī)療儀器領(lǐng)域以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)計(jì)劃、臨床法規(guī)等方面均具有十分豐富的經(jīng)驗(yàn)。

■關(guān)于RC118

RC118是榮昌生物第四款進(jìn)入臨床研究的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。它由重組的人源化抗Claudin18.2單克隆抗體和小分子微管抑制劑單甲基澳瑞他汀E（Monomethyl AuristatinE, MMAE）（一種半最大抑制濃度(IC50)在亞納摩爾等級(jí)范圍內(nèi)的有效微管蛋白結(jié)合劑，作為毒素載荷），通過可被組織蛋白酶可剪切的連接子(Linker)彼此偶聯(lián)而成，并具有優(yōu)化的藥物－抗體比率。Ⅰ期臨床研究將圍繞Claudin18.2表達(dá)陽性患者的各類實(shí)體瘤展開。

此前的2021年7月，榮昌生物已向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)提交了該產(chǎn)品的IND申請(qǐng)，目前正在等待正式批準(zhǔn)，如若獲批將在中國(guó)啟動(dòng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

■關(guān)于Claudin18.2

Claudin是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接（tight junction）中的整合素膜蛋白。幾乎所有的脊椎動(dòng)物都有Claudin蛋白。大多數(shù)物種只種Claudin，但人類有除了Claudin 13之外，從Claudin 1到Claudin 27的26種Claudin。Claudin-18 （CLDN18）是Claudin（CLDN）蛋白家族中的重要成員，肺和胃上皮細(xì)胞緊密連接的一個(gè)主要成分。CLDN18有兩個(gè)異構(gòu)體：Claudin18.1和Claudin18.2。

目前，Claudin 18.2是研究得最為清楚的Claudin家族蛋白。在正常組織中，Claudin的表達(dá)具有高度組織特異性，僅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)，而且正常組織中的單克隆抗體基本上檢測(cè)不到。但是，惡性腫瘤的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致緊密連接的破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2表位暴露出來，成為特定的靶點(diǎn)。因此，理論上，在胃癌（40%-80%）領(lǐng)域，針對(duì)Claudin18.2的治療性抗體具有更大的抗癌潛力和更低的毒性。目前在胃癌細(xì)胞系中，Claudin18.2已被證明參與了腫瘤細(xì)胞的增殖和趨化。此外，在胰腺癌（50％）、食道癌（30％）和非小細(xì)胞肺癌（25％）中也經(jīng)常觀察到異常激活的Claudin18.2。

目前，全球針對(duì) Claudin 18.2的產(chǎn)品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T和ADC。其中，開發(fā)中的單克隆抗體數(shù)量最多。