繼成功通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的審查后，國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗再創(chuàng)佳績(jī)，成功進(jìn)入歐洲市場(chǎng)。

9月24日，君實(shí)生物宣布，其自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗（歐洲商品名：LOQTORZI?）已獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，用于治療兩種適應(yīng)癥：一是特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱，用于復(fù)發(fā)性、無法手術(shù)或放療的，或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）成人患者的一線治療；二是特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和紫杉醇，用于不可切除的晚期/復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（ESCC）成人患者的一線治療。

繼在美國和中國取得成功之后，特瑞普利單抗成功進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，成為歐洲首個(gè)且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，同時(shí)也是歐洲唯一獲批用于不限PD-L1表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線免疫治療藥物。

對(duì)此，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，中國藥企不斷拓展國際市場(chǎng)，反映了國產(chǎn)PD-1藥物技術(shù)的日益成熟和日益增長的全球野心。國際化不僅滿足了商業(yè)層面的需求，也是藥企研發(fā)能力達(dá)到全球領(lǐng)先水平的體現(xiàn)，這也是許多藥企向FDA和EC提交上市申請(qǐng)的原因之一。

“未來中國PD-1市場(chǎng)將吸引更多參與者，競(jìng)爭(zhēng)將不再局限于國內(nèi)市場(chǎng)，而是朝著國際化、全球化的方向發(fā)展。中國的PD-1市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)已十分激烈，對(duì)于那些尚未進(jìn)入臨床后期階段的企業(yè)而言，繼續(xù)大規(guī)模投資于PD-1藥物研發(fā)可能已不再具有成本效益。”上述分析師進(jìn)一步指出，鑒于海外PD-1產(chǎn)品選擇相對(duì)較少，“國際化”已成為中國PD-1藥企的一個(gè)關(guān)鍵戰(zhàn)略方向。

PD-1競(jìng)爭(zhēng)白熱化

PD-1市場(chǎng)的激烈競(jìng)爭(zhēng)是眾所周知的，而從各大藥企公布的業(yè)績(jī)報(bào)告中可以看出，這種競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)達(dá)到了白熱化階段。

根據(jù)最新的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，今年上半年，君實(shí)生物的營收達(dá)到了7.86億元，同比增長了17%。其中，PD-1單抗藥物拓益（特瑞普利單抗）的收入為6.71億元，同比增長了大約50%。

報(bào)告期內(nèi)，特瑞普利單抗獲得了三項(xiàng)新適應(yīng)癥的NMPA批準(zhǔn)，包括與阿昔替尼聯(lián)合用于中高危不可切除或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療；與依托泊苷和鉑類聯(lián)合用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療；以及與注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）聯(lián)合用于經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)評(píng)估PD-L1陽性（CPS≥1）的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的一線治療。目前，特瑞普利單抗在國內(nèi)已獲批10項(xiàng)適應(yīng)癥。

從2024年起，特瑞普利單抗新增的3項(xiàng)適應(yīng)癥將被納入新版國家醫(yī)保目錄，使得目前共有6項(xiàng)適應(yīng)癥被納入國家醫(yī)保目錄。

在海外市場(chǎng)，特瑞普利單抗已在包括中國、美國、東南亞及歐洲等多個(gè)地區(qū)開展了超過15個(gè)適應(yīng)癥的40多項(xiàng)臨床研究。去年10月，君實(shí)生物宣布特瑞普利單抗（美國商品名：LOQTORZI?）獲得FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)成功通過FDA審批的國產(chǎn)PD-1藥物。

除了歐美市場(chǎng)，特瑞普利單抗也在英國、澳大利亞、新加坡、馬來西亞、中國香港、印度、南非、智利、約旦等地提交了上市許可申請(qǐng)，其全球商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)鋪設(shè)已覆蓋超過50個(gè)國家。

君實(shí)生物方面對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，公司及各地合作伙伴正在積極推動(dòng)特瑞普利單抗在合作區(qū)域的上市申報(bào)進(jìn)程，并積極探索更多適應(yīng)癥在部分地區(qū)上市的可能性。

在PD-1市場(chǎng)，目前的狀況是“得適應(yīng)癥者得天下”。除了君實(shí)生物，百濟(jì)神州在海外市場(chǎng)的進(jìn)展也相當(dāng)順利。百濟(jì)神州的PD-1抗體藥物百澤安?（替雷利珠單抗）在2024年上半年的銷售額達(dá)到了21.91億元，同比增長了19.4%。替雷利珠單抗銷售額的增長主要得益于新適應(yīng)癥納入醫(yī)保帶來的新增患者需求以及藥品進(jìn)院數(shù)量的增加。目前，替雷利珠單抗在中國已獲批13項(xiàng)適應(yīng)癥，其中11項(xiàng)已納入國家醫(yī)保目錄。

在全球范圍內(nèi)，替雷利珠單抗已在全球多個(gè)市場(chǎng)獲批，包括歐美、韓國和瑞士等。同時(shí)，它還在多個(gè)國家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受審評(píng)。去年9月，百濟(jì)神州宣布百澤安?獲得歐盟批準(zhǔn)，作為單藥用于治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的成人患者。由此，替雷利珠單抗實(shí)現(xiàn)PD-1領(lǐng)域首款“出海”的產(chǎn)品，全力進(jìn)軍全球市場(chǎng)。4月23日，百濟(jì)神州宣布?xì)W盟委員會(huì)（EC）已批準(zhǔn)替雷利珠單抗用于三項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）適應(yīng)癥的一線及二線治療。百濟(jì)神州被批準(zhǔn)用于上述NSCLC適應(yīng)癥的替雷利珠單抗商品名為TIZVENI，這是替雷利珠單抗在該地區(qū)獲得的第二項(xiàng)批準(zhǔn)。

除了百濟(jì)神州和君實(shí)生物，信達(dá)生物的PD-1信迪利單抗（達(dá)伯舒）在今年上半年也取得了顯著的成績(jī)，實(shí)現(xiàn)銷售收入2.397億美元（約合17億元），同比增長了46%。信達(dá)生物在半年度報(bào)告中指出，通過充分利用多元化的產(chǎn)品組合、廣泛的國家醫(yī)保藥品目錄覆蓋和準(zhǔn)入渠道，以及穩(wěn)固的市場(chǎng)品牌地位，信迪利單抗注射液及其他主要產(chǎn)品的銷售表現(xiàn)依然強(qiáng)勁，新產(chǎn)品加速成長，對(duì)收入的貢獻(xiàn)日益增加。

在PD-1第一梯隊(duì)的國產(chǎn)布局企業(yè)中，只有恒瑞醫(yī)藥尚未披露卡瑞利珠單抗的市場(chǎng)銷售額。然而，不難發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑是頭部藥企競(jìng)相追逐的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，由于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，這一領(lǐng)域被業(yè)內(nèi)稱為“內(nèi)卷之王”。根據(jù)IQVIA的數(shù)據(jù)，過去五年，PD-1/PD-L1抑制劑的表現(xiàn)明顯優(yōu)于全球腫瘤市場(chǎng)，5年的復(fù)合增長率為45%，是腫瘤整體增長率的三倍。

上述分析師指出，從當(dāng)前的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局來看，價(jià)格是競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的市場(chǎng)中一個(gè)非常重要的因素。同時(shí)，各個(gè)PD-1產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)也是醫(yī)生在推薦和選擇藥物時(shí)的重要考量。更好的藥物穩(wěn)定性和更低的副作用將成為重要的選擇因素。然而，要想開拓更廣闊的市場(chǎng)空間，“出海”是必經(jīng)之路。

“PD-1在國內(nèi)市場(chǎng)的空間已經(jīng)越來越有限，只有‘走出去’，才能規(guī)避‘內(nèi)卷’，獲得更好的市場(chǎng)表現(xiàn)。”該分析師認(rèn)為，在適應(yīng)癥相同的情況下，差異化競(jìng)爭(zhēng)是目前PD-1市場(chǎng)中最重要的競(jìng)爭(zhēng)點(diǎn)。

國產(chǎn)PD-1加速“出海”

根據(jù)IQVIA的數(shù)據(jù)，過去五年間，全球腫瘤市場(chǎng)的表現(xiàn)引人注目，其復(fù)合年增長率達(dá)到了45%，是整體腫瘤市場(chǎng)增長率的三倍。以廠商出廠價(jià)計(jì)算，2021年全球市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到360億美元。隨著PD-1/PD-L1市場(chǎng)的成熟，預(yù)計(jì)未來增長將放緩至15%的復(fù)合年增長率。IQVIA預(yù)測(cè)，到2025年，全球銷售額將增至580億美元。盡管這一增長率相對(duì)較低，但仍高于整個(gè)腫瘤市場(chǎng)預(yù)期的10%復(fù)合年增長率。

鑒于全球市場(chǎng)的市場(chǎng)規(guī)模可觀，也為PD-1領(lǐng)域誕生了“藥王”。梳理默沙東的財(cái)報(bào)可見，Keytruda（帕博利珠單抗，K藥）的表現(xiàn)依舊亮眼。今年上半年，K藥營收達(dá)142.17億美元，同比增長18%。根據(jù)公開信息，作為將蟬聯(lián)11年“藥王”的修美樂拉下馬的新晉“藥王”，K藥現(xiàn)在已經(jīng)獲批了40個(gè)適應(yīng)癥，且還有新適應(yīng)癥在探索，市場(chǎng)可能還會(huì)繼續(xù)增長。

然而，PD-1賽道的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)仍然激烈。一方面，O藥與本土藥企再鼎醫(yī)藥合作，以期挑戰(zhàn)K藥在中國市場(chǎng)的領(lǐng)先地位；另一方面，K藥的部分關(guān)鍵專利將在2028年到期，生物類似藥的涌入和國產(chǎn)PD-1的“出海”都將蠶食K藥的市場(chǎng)份額。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者的梳理，截至2024年上半年，中國已有15款PD（L）-1單抗藥物獲批上市。此外，國內(nèi)關(guān)于PD-1/PD-L1藥物的臨床試驗(yàn)登記數(shù)量超過600條，涉及企業(yè)超過150家，其中近200條已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。

這也將有望推動(dòng)PD-1產(chǎn)品從最初每年治療費(fèi)用高達(dá)數(shù)十萬美元，到如今“萬元時(shí)代”，這更意味著PD-1領(lǐng)域已出現(xiàn)激烈的競(jìng)爭(zhēng)，企業(yè)為了在市場(chǎng)中占據(jù)一席之地，必須尋求國際化發(fā)展并追求差異化。然而，目前僅有兩款國產(chǎn)PD-1藥物在歐美地區(qū)獲批上市，分別是百濟(jì)神州的替雷利珠單抗和君實(shí)生物的特瑞普利單抗。而這一現(xiàn)象部分歸因于“出海”之路的艱難。

例如，今年上半年，恒瑞醫(yī)藥的PD-1藥物在嘗試獲得FDA批準(zhǔn)時(shí)遭遇挫折。當(dāng)時(shí)，恒瑞醫(yī)藥宣布收到FDA關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者一線治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的完整回復(fù)信（Complete Response Letter）。信中，F(xiàn)DA表示將基于企業(yè)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷的答復(fù)進(jìn)行全面評(píng)估，并指出由于部分國家的旅行限制，無法在審查周期內(nèi)完成必需的生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃（BIMO）臨床檢查。

有業(yè)內(nèi)人士分析，完整回復(fù)信，即業(yè)內(nèi)通常所說的CRL，F(xiàn)DA會(huì)在其中詳細(xì)說明可能存在的缺陷和風(fēng)險(xiǎn)，并提出建議方案。如果申請(qǐng)人在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成更改，CRL實(shí)際上并不影響最終批準(zhǔn)。這意味著恒瑞卡瑞利珠單抗的美國上市程序僅是延遲了。

在談及當(dāng)前創(chuàng)新藥企的國際化現(xiàn)狀時(shí)，美富律師事務(wù)所上海辦公室管理合伙人兼并購/技術(shù)交易合伙人孫川在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，產(chǎn)品的核心價(jià)值在于其質(zhì)量，尤其是藥品的療效。這主要取決于技術(shù)的先進(jìn)性。

孫川指出，盡管外部環(huán)境確實(shí)是一個(gè)影響因素，但只要產(chǎn)品卓越、創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)強(qiáng)大、技術(shù)先進(jìn)，并且原研藥或新藥針對(duì)的適應(yīng)癥擁有巨大的市場(chǎng)潛力，即便是在臨床試驗(yàn)的初期階段（phase I），甚至在phase I之前，只要能取得積極的成果，通常就能吸引大量投資者的關(guān)注，即便在當(dāng)前經(jīng)濟(jì)狀況不佳的背景下。

“關(guān)于海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，它與市場(chǎng)本身并沒有直接的聯(lián)系。這是因?yàn)榕R床試驗(yàn)是一個(gè)漫長且復(fù)雜的過程，需要經(jīng)歷多次審查，并且會(huì)遇到各種問題。倫理委員會(huì)也會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，并且必須遵循一系列流程。但關(guān)鍵因素仍然是技術(shù)的優(yōu)越性、適應(yīng)癥的強(qiáng)度，以及安全性和有效性。如果在第二階段（phase II）的試驗(yàn)中取得顯著成效，并且實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)得當(dāng)，那么我們就可以繼續(xù)推進(jìn)。”孫川說。

孫川強(qiáng)調(diào)，進(jìn)軍海外市場(chǎng)的關(guān)鍵原因之一是創(chuàng)新藥。由于在集中采購或其他類似情況下，創(chuàng)新藥的利潤率往往更傾向于海外市場(chǎng)。“國家已經(jīng)注意到這一問題，并且我們聽到了一些提議，比如希望在集中采購或其他方面為創(chuàng)新藥提供優(yōu)惠政策，或者提高其價(jià)格。這對(duì)于鼓勵(lì)創(chuàng)新是一個(gè)積極的策略，畢竟每一種創(chuàng)新藥的研發(fā)背后，可能需要數(shù)十億甚至數(shù)百上千億的投資。”

轉(zhuǎn)載來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 作者：季媛媛