跟人體其它組織器官一樣，大腦神經(jīng)也會“發(fā)炎”。細(xì)菌、病毒甚至衰老都有可能引發(fā)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，導(dǎo)致腦神經(jīng)炎癥，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)功能的退化。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在很多腦炎疾病中常常伴有肌肉功能的下降，而它們之間的關(guān)系尚不十分明確。

近日，一項最新研究揭示了神經(jīng)炎癥與肌肉功能退化之間的深層聯(lián)系。這項題為《感染與慢性疾病激活系統(tǒng)性腦-肌信號軸》（“Infection and Chronic Disease Activate a Systemic Brain-muscle Signaling Axis”）的研究于2024年7月12日發(fā)表于《科學(xué)·免疫學(xué)》（Science Immunology）雜志上，作者是來自復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的楊爍團隊。

通過研究大腸桿菌、新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）以及阿爾茲海默病（AD）在果蠅和小鼠模型中所引發(fā)的神經(jīng)炎癥和肌肉退化，該研究發(fā)現(xiàn)所有這些疾病都激活了一條調(diào)節(jié)肌肉表現(xiàn)的“大腦-肌肉信號軸”，其中炎癥等多種應(yīng)激因素導(dǎo)致Upd3（Unpaired3）/IL-6（白細(xì)胞介素-6）細(xì)胞因子被激活，并進(jìn)一步激活骨骼肌中的JAK-STAT信號通路（Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子），調(diào)節(jié)線粒體功能，最后影響肌肉功能。

“細(xì)胞因子”是一類小分子蛋白質(zhì)，它們就像“信使”一樣，通過與細(xì)胞表面受體結(jié)合來傳達(dá)“命令”，促進(jìn)或者抑制細(xì)胞的分化、增殖等行為。“器官通過分泌分子進(jìn)行通訊，這些分子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)移到目標(biāo)組織，導(dǎo)致包括免疫、行為、神經(jīng)發(fā)生、心血管功能、細(xì)胞老化等種種后果。”研究寫道。

人們通常認(rèn)為是神經(jīng)炎癥所引發(fā)的神經(jīng)功能變化直接導(dǎo)致了肌肉功能下降等等外部癥狀，而該研究從器官間通訊的角度揭示了另一種具有普遍性的機制。

傳統(tǒng)觀點（左圖）認(rèn)為，由感染導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥產(chǎn)生炎癥因子，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而直接影響對肌肉的控制。該研究（右圖）則發(fā)現(xiàn)了一條大腦和肌肉之間通過細(xì)胞因子通訊從而調(diào)節(jié)肌肉功能的機制。受訪者供圖。

研究人員是怎樣通過果蠅和小鼠模型進(jìn)行研究的？細(xì)菌、病毒、阿爾茲海默病等神經(jīng)退行性疾病所導(dǎo)致的肌肉功能衰退本質(zhì)一樣嗎？這種衰退能夠逆轉(zhuǎn)嗎？該研究對治療大腦/肌肉疾病有何意義？為了回答這些問題，澎湃科技于近日采訪了該研究的第一作者、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員楊爍。

【對話】

澎湃科技：能否介紹一下自己以及團隊？你是緣何開展這項研究的？

楊爍（復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究項目負(fù)責(zé)人，博導(dǎo)）：我在2023年2月入職復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，研究方向主要集中于信號跨器官傳遞、肌肉形態(tài)發(fā)生以及運動系統(tǒng)遺傳病等領(lǐng)域，以第一作者和通訊作者身份在Cell Host&Microbe, Science Immunology, Nature Communications, Development, JCI insight（斜體）等期刊發(fā)表多篇論文。實驗室目前主要關(guān)注于三個方向：第一，探索多器官互作網(wǎng)絡(luò)在整體穩(wěn)態(tài)中的功能和機制；第二，篩選針對阿爾茨海默癥的運動保護(hù)性因子；第三，建立運動系統(tǒng)相關(guān)遺傳病的動物模型。

之前在美國華盛頓大學(xué)做博后時，我跟合作導(dǎo)師Aaron Johnson教授一直關(guān)注于肌肉系統(tǒng)的發(fā)育機制和相關(guān)肌病。在COVID-19流行期間，即2021年初，我們發(fā)現(xiàn)身邊的同事，在新冠康復(fù)之后，經(jīng)常伴隨有焦慮等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及肌無力等肌肉系統(tǒng)癥狀。這個事情引起了我們的興趣。

我們發(fā)現(xiàn)，多種疾病，包括細(xì)菌性腦炎、病毒性腦炎和神經(jīng)退行性疾病，患者均呈現(xiàn)出大腦/肌肉的雙重癥狀。2020年，我們剛發(fā)表于發(fā)育生物學(xué)經(jīng)典期刊Development上的研究表明，外胚層（發(fā)育為表皮和神經(jīng)組織等）可以通過分泌FGF信號通路的配體，調(diào)控中胚層（發(fā)育為肌肉）肌肉細(xì)胞FGF通路的平衡，從而操控形態(tài)發(fā)生和器官構(gòu)建。因此，我們猜測，與之相似，腦炎是否會改變大腦的分泌譜，從而通過分泌性蛋白直接調(diào)控肌肉的生理功能呢？

如同希臘神話中的擎天神阿特拉斯托起蒼天，神經(jīng)炎癥讓人們的肌肉不堪重負(fù)。受訪者供圖。

澎湃科技：什么是神經(jīng)炎癥？既然炎癥是由免疫系統(tǒng)對機體做出的“保護(hù)”而引起，為什么反而會對機體造成傷害？

楊爍：抗擊外界感染是免疫系統(tǒng)的核心功能。免疫系統(tǒng)可以通過吞噬病原，釋放炎性因子殺傷病原以及產(chǎn)生抗體阻止病原對細(xì)胞的侵入等多種方式應(yīng)對感染。但免疫系統(tǒng)的過度激活，會造成白細(xì)胞介素、TNF-a, 補體蛋白分子等炎性因子的大量釋放，對感染源及被感染的細(xì)胞進(jìn)行暴風(fēng)雨般的自殺式攻擊，造成自身組織細(xì)胞的旁觀者損傷伴隨血管通透性增加及循環(huán)障礙，甚至?xí)?dǎo)致多器官功能衰竭（MOF）。很多新冠重癥患者的死亡原因就是源于此。因此，免疫系統(tǒng)的受控激活和抑制，是人體維持正常功能的必然要求。

澎湃科技：什么是器官間通信？近幾十年種生物學(xué)中有一些類似視角涌現(xiàn)，如“腦-腸軸”，能否介紹一下這一思路的背景和發(fā)展？

楊爍：從單細(xì)胞動物發(fā)展到多細(xì)胞動物，是動物進(jìn)化史上的一個飛躍。從多細(xì)胞動物開始，動物身體的各個部分為適應(yīng)外界環(huán)境而逐漸分化為具有特定功能的器官。經(jīng)典理論認(rèn)為，各器官的功能受到內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控。

而近些年的研究發(fā)現(xiàn)，除了神經(jīng)/激素調(diào)控之外，不同器官之間可通過代謝小分子和非激素類分泌性蛋白實現(xiàn)相互調(diào)控，這種調(diào)控機制被稱為信號的跨器官傳遞(Inter-organ communication networks, ICN)。ICN可以主動/被動響應(yīng)多種病理變化，參與調(diào)控并維持機體器官正常生理功能和整體穩(wěn)態(tài)。例如，ICN異常與心臟瓣膜病、非酒精性脂肪肝、慢性腎炎等多種疾病的發(fā)生息息相關(guān)。

目前，特別受關(guān)注的器官交流除了“腦腸軸”之外，還有大腦和肌肉細(xì)胞構(gòu)成器官的交流。7月22日，《細(xì)胞》（Cell）發(fā)表了題為Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction，以及7月12日《自然·心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）上發(fā)表的題為Reward system activation improves recovery from acute myocardial infarction的研究，均表明了大腦對心臟的調(diào)控作用。5月3日，《科學(xué)》（Science）刊發(fā)了題為Brain-muscle communication prevents muscle aging by maintaining daily physiology，表明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物鐘，可以通過未知的方式調(diào)節(jié)骨骼肌功能。

因此，進(jìn)一步解析ICN，不僅可以增強我們對生命體器官間調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)知，更可以為介入治療系統(tǒng)性炎癥風(fēng)暴、神經(jīng)損傷、肌無力等ICN相關(guān)疾病提供依據(jù)。

澎湃科技：文章探究了大腸桿菌、新冠病毒和阿爾茲海默病所導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥所引發(fā)的腦肌通訊機制。為什么選擇這三種情況？

楊爍：因為我們從日常生活和文獻(xiàn)檢索中發(fā)現(xiàn)，這三種情況涵蓋了我們能接觸到的絕大多數(shù)大腦/肌肉雙重病癥的人群。

澎湃科技：研究主要選取了黑腹果蠅作為模型來研究大腦到肌肉的通訊。這些模型是如何構(gòu)建的？果蠅也能“得”新冠和老年癡呆嗎？昆蟲的肌肉功能調(diào)節(jié)跟人類的相似性和不同點在哪里？研究中還采用了小鼠模型，是出于什么考慮？

楊爍：果蠅并不能患老年癡呆。目前對于老年癡呆的病因解釋多樣，但大多數(shù)人接受淀粉樣beta蛋白（Amyloid beta）和tau蛋白成因說，即這些蛋白質(zhì)在腦內(nèi)異常積聚引起了疾病。因此，在動物模型中，我們一般通過在大腦中表達(dá)人類Amyloid beta 42蛋白，來構(gòu)建老年癡呆模型。

新冠病毒通過結(jié)合ACE2受體侵入細(xì)胞，果蠅雖然具有ACE2受體的同源蛋白（Nature，2002 Jun 20;417(6891):822-8），但新冠病毒并不能直接感染果蠅細(xì)胞。因此，我們通過遺傳學(xué)的方式，在果蠅體內(nèi)特異性表達(dá)新冠病毒的毒力蛋白，例如NSP1等，來探索病毒毒力蛋白對機體的影響。這種研究方式的優(yōu)勢是，可以利用果蠅豐富的遺傳學(xué)工具，加快研究進(jìn)度。

昆蟲跟人類一樣，具有骨骼肌，平滑肌和心肌。其肌肉系統(tǒng)在分子和細(xì)胞層面上跟人類高度保守，因而是研究肌肉系統(tǒng)發(fā)育、功能和相關(guān)疾病的良好模式動物。

我們之所以采用小鼠模型，是因為昆蟲畢竟不是哺乳動物，其和人類的差距較大，因而，在同為哺乳動物的小鼠中驗證在果蠅里的發(fā)現(xiàn)，對于證明該研究的物種保守型，是必須的。

澎湃科技：研究發(fā)現(xiàn)在三種神經(jīng)炎癥類型中都發(fā)現(xiàn)了一種信號模式，其中細(xì)胞外配體Upd3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對活性氧進(jìn)行響應(yīng)，并誘導(dǎo)骨骼肌JAK-STAT信號，導(dǎo)致線粒體功能障礙以及運動功能降低。能否為我們通俗地解釋一下這個過程？

楊爍：線粒體是能量代謝的核心，而肌肉是能量消耗大戶。線粒體功能的紊亂，必然會導(dǎo)致產(chǎn)能降低，因而肌肉會缺乏能量供應(yīng)，從而無法正常發(fā)揮功能。

澎湃科技：在人類患者中，這三種疾病導(dǎo)致的運動功能障礙似乎表現(xiàn)并不相同。該研究發(fā)現(xiàn)的機制在三種疾病中的呈現(xiàn)完全一樣嗎？它是這些疾病肌肉功能減退的主因嗎？

楊爍：從細(xì)胞生物學(xué)層面來看，三種疾病都會通過影響肌肉線粒體膜電位而致病，因而其致病機制是完全一樣的。

是否是肌肉功能減退的主要原因，目前無法給出結(jié)果。我們只能證明，其在肌肉失能中起到重要作用，但其作用到底占比多少，無法給出結(jié)論。

澎湃科技：該過程所導(dǎo)致的肌肉功能衰退是可逆的嗎？在疾病治愈后它會消失嗎？

楊爍：是的，我們的實驗證明，該衰退是可逆的，肌肉會逐步恢復(fù)正常功能。

澎湃科技：新冠長期后遺癥（Long covid）是很多人關(guān)心的話題，研究有什么發(fā)現(xiàn)？認(rèn)知下降與運動功能下降是必然的結(jié)果嗎？

楊爍：我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)感染是造成長新冠的原因之一。但大腦/肌肉雙重病癥并不會發(fā)生在每一個患者之中。

澎湃科技：在一些腸-腦軸的研究中，人們發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)菌群構(gòu)成能夠反過來影響神經(jīng)系統(tǒng)。您認(rèn)為該研究中所呈現(xiàn)的腦-肌軸有可能是雙向的嗎？

楊爍：這是一個很好的問題，目前我們正在進(jìn)行的研究就是，運動能否誘發(fā)某些肌肉因子的分泌，而這些肌肉因子可以進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，穿透血腦屏障，從而抑制阿爾茨海默癥的發(fā)生。目前鳶尾素是最熱門的肌肉來源的神經(jīng)保護(hù)蛋白，但因為其影響代謝，因而在應(yīng)用中出現(xiàn)了很多問題。我們想通過遺傳學(xué)模型篩選更多運動保護(hù)因子，從而人工模擬運動效果，延緩阿爾茨海默癥的發(fā)生時間，以及減輕其進(jìn)程。

澎湃科技：該研究在藥物開發(fā)和疾病診斷和治療方面的前景？

楊爍：我們找到的Upd3/IL-6分子，已經(jīng)上市的針對其的中和抗體和相關(guān)通路抑制劑已經(jīng)有很多。因而，我們的研究為拓展這些藥物的適應(yīng)癥，提出了科學(xué)的依據(jù)。

轉(zhuǎn)載來源：澎湃新聞 作者：季敬杰