經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 7月12日，在一場(chǎng)投資者交流會(huì)上，康方生物（09926.HK）IR總監(jiān)張倩回答了市場(chǎng)關(guān)心的康方生物一款雙抗的PFS（無進(jìn)展生存期）和OS（總生存期）相關(guān)問題，“中國入組病人受到很多后線治療的干擾，盡管這樣，這部分病人的臨床OS曲線分離情況已經(jīng)非常好。大家耐心等待我們的數(shù)據(jù)讀出就好”。

前述雙抗為自主研發(fā)的全球首創(chuàng)雙抗藥物依沃西單抗，這款藥靶向PD-1/VEGF兩個(gè)靶點(diǎn)。康方生物在5月底宣布，依沃西單抗在一項(xiàng)名為HARMONi-2的III期臨床試驗(yàn)中證明了比全球“藥王”K藥擁有更好的臨床療效：顯著延長了患者無進(jìn)展生存期（PFS），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）顯著優(yōu)于預(yù)期。

K藥是默沙東（MRK.US）的明星PD-1產(chǎn)品，2023年以250億美元的銷售額登頂全球“藥王”寶座。獲勝結(jié)果廣泛傳播后，默沙東首席醫(yī)學(xué)官Eliav Barr公開表示，依沃西單抗可能是另一種治療選擇，這對(duì)患者來說是個(gè)好消息。在默沙東的許多研究中，PFS數(shù)據(jù)是積極的，包括在肺癌中，但總生存期（OS）稍微更難呈現(xiàn)。患者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、支付方等等將關(guān)注OS，“我們將拭目以待”。

因?yàn)榭捣缴镏还剂伺R床試驗(yàn)的期中分析結(jié)果，未公布數(shù)據(jù)詳情。Eliav Barr的表態(tài)也引來市場(chǎng)上許多關(guān)于OS數(shù)據(jù)的疑問，PFS的獲益能否轉(zhuǎn)化為OS的獲益？

PFS、OS和HR

在康方生物最近幾項(xiàng)廣受關(guān)注的臨床試驗(yàn)中，PFS、OS和HR是高頻詞匯。

PFS的全稱是Progression?Free?Survival，對(duì)應(yīng)的中文意思是無進(jìn)展生存期，指患者從隨機(jī)化入組到出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間。

PFS在抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)/研究中是非常常用的一個(gè)研究指標(biāo)，通常作為臨床試驗(yàn)/研究的主要終點(diǎn)，用來判斷所研究的抗腫瘤藥物的臨床療效。PFS時(shí)間長，說明所研究的藥物療效好；PFS時(shí)間短，說明所研究藥物的療效不好。

OS的全稱是Overall Survival，對(duì)應(yīng)的中文意思是總生存期，指患者從隨機(jī)化分組到因任何原因死亡的時(shí)間。換言之，OS指從治療開始患者活了多久。

OS也是很多抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)/研究設(shè)置的主要觀察指標(biāo)，側(cè)重于觀察所研究藥物對(duì)腫瘤患者存活總時(shí)長的影響。OS時(shí)間越久，意味著這款藥物能為患者提供的生存時(shí)間更長。

還有一個(gè)概念是HR，其全稱是Hazard Ratio，對(duì)應(yīng)的中文意思是風(fēng)險(xiǎn)比，指跟對(duì)照組相比出現(xiàn)終點(diǎn)事件（如疾病進(jìn)展或死亡）的倍數(shù)。風(fēng)險(xiǎn)比越低代表出現(xiàn)終點(diǎn)事件（如疾病進(jìn)展或死亡）的可能越低，治療效果越好；風(fēng)險(xiǎn)比越接近1，說明治療效果越不顯著。

HARMONi-2是一項(xiàng)注冊(cè)性III期隨機(jī)、雙盲（研究者和受試者都不知道分組情況）臨床試驗(yàn)，依沃西單藥與帕博利珠單藥直接進(jìn)行頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，針對(duì)的適應(yīng)證是一線治療PD-L1表達(dá)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。HARMONi-2在中國進(jìn)行，主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期。

不過，康方生物目前只公布了HARMONi-2的部分結(jié)論，其表示詳細(xì)數(shù)據(jù)將在之后的全球?qū)W術(shù)會(huì)議上公布。

康方生物創(chuàng)始人兼董事長夏瑜此前告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，頂級(jí)學(xué)術(shù)會(huì)議和期刊對(duì)臨床試驗(yàn)的結(jié)果是否屬于初次發(fā)布有要求，已經(jīng)約定的無法更改，既往有企業(yè)不遵守條約提前公布數(shù)據(jù)，最后被會(huì)議取消報(bào)告資格。而臨床研究結(jié)果是所有研究者的共同心血，尤其是依沃西單抗這種全球首創(chuàng)產(chǎn)品的學(xué)術(shù)成果，對(duì)于申辦方和研究者都非常珍貴，對(duì)后續(xù)一系列事宜都有著重大影響，所以康方生物目前無法公布詳細(xì)數(shù)據(jù)。

OS獲益

Eliav Barr說，已經(jīng)有大量數(shù)據(jù)研究了VEGF抑制劑在肺癌中的應(yīng)用。“我們已經(jīng)進(jìn)行了大量的VEGF抑制研究，包括與Keytruda（即K藥）聯(lián)用”，但OS是更難呈現(xiàn)的。

對(duì)于Eliav Barr的表態(tài)，夏瑜告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)：“新藥研發(fā)總是不斷迭代創(chuàng)新的過程，開發(fā)更具價(jià)值的療法是所有制藥人的共同目標(biāo)，拭目以待依沃西后面的數(shù)據(jù)吧。”

Eliav Bar的發(fā)言看不出來特指依沃西單抗的哪一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，HARMONi-2的PFS獲益能否最終轉(zhuǎn)化為OS的獲益，在康方生物公布結(jié)果之前也無從得知。

值得注意的是，依沃西單抗在海外的III期臨床試驗(yàn)HARMONi由康方生物的合作伙伴Summit主導(dǎo)，這項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)置了兩個(gè)主要終點(diǎn)：PFS和OS，所以兩個(gè)終點(diǎn)是否達(dá)到對(duì)獲批都很重要。

據(jù)券商測(cè)算，如果依沃西單抗在美國上市，這款藥會(huì)分掉K藥約50億美元的市場(chǎng)。因此，海外臨床的OS獲益也備受關(guān)注。HARMONi研究預(yù)計(jì)在2024年下半年完成入組，入組人數(shù)約420人。

經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)獲得的一份錄音顯示，在康方生物7月3日的投資者交流會(huì)上，依沃西單抗另一項(xiàng)HARMONi-A研究的PI（主要研究者）、中山大學(xué)腫瘤防治中心教授張力表示，因?yàn)槊绹椭袊缶€治療的差別，美國的HARMONi研究在美國取得OS顯著結(jié)果，比在中國更加容易。而目前在HARMONi-A研究中，OS已經(jīng)有了獲益趨勢(shì)。

HARMONi-A與HARMONi為同適應(yīng)證研究。根據(jù)公開信息，HARMONi-A研究的中位隨訪時(shí)間為17.6個(gè)月，依沃西聯(lián)合方案的中位OS為17.1個(gè)月，對(duì)照組的中位OS為14.5個(gè)月。依沃西聯(lián)合方案組觀察到OS有明顯延長趨勢(shì)，HR為0.77。

關(guān)于美國和中國后線治療的差別，張力進(jìn)一步解釋，在HARMONi-A研究中，治療組是依沃西單抗聯(lián)合化療，對(duì)照組是標(biāo)準(zhǔn)治療方案化療，已經(jīng)做出了PFS的強(qiáng)陽性結(jié)果。并且以這項(xiàng)臨床研究為基礎(chǔ)，依沃西單抗已經(jīng)獲批上市，適應(yīng)證為聯(lián)合化療用于EGFR-TKI耐藥的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌。

張力稱，在中國的醫(yī)療環(huán)境下，假設(shè)對(duì)照組病人疾病進(jìn)展出組了，如果發(fā)現(xiàn)自己用的是對(duì)照藥物，而依沃西臨床數(shù)據(jù)很好，并且已經(jīng)獲批上市，那么大部分患者都會(huì)想盡辦法繼續(xù)再使用依沃西。這就造成了無論是治療組和對(duì)照組最終都會(huì)用依沃西治療的局面，這種情況下想要在OS上拉開差距，難度就大很多。但是即便在這樣的情況下，HARMONi-A研究目前的OS獲益趨勢(shì)也是明顯的。

美國的情況和中國不太一樣。第一，美國的病人以商業(yè)保險(xiǎn)為主，很少能負(fù)擔(dān)得起自費(fèi)購藥費(fèi)用；第二，美國對(duì)于EGFR-TKI耐藥的病人沒有其他免疫療法，標(biāo)準(zhǔn)療法就是化療，患者出組后也沒有更加先進(jìn)的后線治療藥物。這兩個(gè)條件意味著后線治療對(duì)OS的影響很小，所以PFS能夠轉(zhuǎn)化成OS。

多位創(chuàng)新藥研發(fā)人士告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，OS因?yàn)槭艿胶缶€治療干擾所以數(shù)據(jù)更難呈現(xiàn)，在國內(nèi)幾乎是所有抗腫瘤新藥研發(fā)共同的問題。

張力表示，投資人可能都想提前知道OS能不能做出來，但通常意義上，除了藥物療效更好，OS獲益也和樣本數(shù)量有一定相關(guān)性。“如果HARMONi-A研究納入1000個(gè)病人，那么依沃西的OS曲線可以獲益很顯著。但問題是，我們目前的研究設(shè)計(jì)終點(diǎn)是PFS，320個(gè)病人對(duì)應(yīng)的POWER（統(tǒng)計(jì)功效）值高達(dá)89%，這意味著無論做多少次研究，基本都可以重復(fù)出同樣的PFS顯著結(jié)果。基于此，我們沒有必要為了做出一個(gè)特別大差異的OS值，去拓展試驗(yàn)，這涉及成本、獲批時(shí)間、倫理性等等。”

“HARMONi-A入組了320人，已經(jīng)看到這樣的OS獲益趨勢(shì)。可能你們投資人覺得0.77這個(gè)值不是特別明顯，但是對(duì)于醫(yī)生和病人來說，這種獲益是非常重要的。”張力表示。