日前，在2024年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）會(huì)議上，吉利德（Gilead）公布的Magrolimab 3 期研究ENHANCE 數(shù)據(jù)顯示，Magrolimab的有效性不僅未證明，而且可能對(duì)未經(jīng)治療的高危骨髓增生異常綜合征患者帶來不利影響。這也意味著Magrolimab的研發(fā)之路或以失敗告終。

Magrolimab是一款CD47抗體藥，曾在一些血液學(xué)和實(shí)體瘤等惡性腫瘤中進(jìn)行開發(fā)，包括骨髓增生異常綜合癥（MDS）、急性髓系白血病（AML）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤等，相關(guān)臨床研究多進(jìn)入后期階段，但在近一年來已相繼被叫停。

CD47是一類靶向CD47-SIRPα信號(hào)通路的藥物，通過激活巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，一度成為繼PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的、新一代免疫療法的熱門靶點(diǎn)。近年來，隨著吉利德等較早布局的企業(yè)宣布暫停臨床，CD47靶點(diǎn)藥物的研發(fā)不確定性增加。

前賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究副教授、現(xiàn)杭州賽得康生物科技有限公司創(chuàng)始人張洪濤向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者解釋，“CD47的研發(fā)難點(diǎn)在于，它既表達(dá)在腫瘤細(xì)胞，也表達(dá)在紅細(xì)胞上，導(dǎo)致藥物進(jìn)入人體后，紅細(xì)胞也會(huì)受到系統(tǒng)性攻擊。”

如此，CD47靶點(diǎn)是否還值得期待？在張洪濤看來，“目前并不是很樂觀，但這也是藥物研發(fā)必須經(jīng)歷的過程。這也取決于未來是否能找到方法，減少對(duì)紅細(xì)胞的攻擊，從而減少CD47帶來的副作用，保證它的療效。”

多項(xiàng)臨床研究相繼被叫停

吉利德和Magrolimab的故事可以追溯到2020年3月。彼時(shí)吉利德宣布將以現(xiàn)金收購(gòu)Forty Seven，交易對(duì)價(jià)約為49億美元。此次交易的重點(diǎn)是將Forty Seven的拳頭候選產(chǎn)品Magrolimab納入麾下，以此加強(qiáng)吉利德的免疫腫瘤學(xué)研發(fā)組合。

Magrolimab的初期表現(xiàn)不凡。同年9月，美國(guó)FDA根據(jù)正在進(jìn)行的1b期研究的積極結(jié)果授予Magrolimab突破性療法資格，該研究評(píng)估了Magrolimab與阿扎胞苷聯(lián)合治療先前未經(jīng)治療的中、高和極高風(fēng)險(xiǎn)MDS。在2020年歐洲血液學(xué)會(huì)大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，接受 Magrolimab 聯(lián)合阿扎胞苷治療的可評(píng)估患者中有91%（n=33）達(dá)到客觀緩解，其中42%達(dá)到完全緩解（CR）。

吉利德首席醫(yī)學(xué)官M(fèi)erdad Parsey博士也曾公開表示，“Magrolimab獲得突破性療法稱號(hào)，是對(duì)其幫助解決MDS患者未滿足的重大醫(yī)療需求潛力的認(rèn)可，同時(shí)強(qiáng)調(diào)吉利德正在開發(fā)的免疫腫瘤療法的變革潛力。”

但新藥研發(fā)總是充滿風(fēng)險(xiǎn)和未知。2022年初，由于研究人員報(bào)告的可疑意外嚴(yán)重不良反應(yīng)(SUSARs)在各研究組間存在明顯的不平衡，F(xiàn)DA叫停Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS、AML的研究。

盡管該項(xiàng)臨床試驗(yàn)后續(xù)恢復(fù)進(jìn)行，但問題并未最終解決。2023年7月，吉利德正式宣布Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS的III期臨床ENHANCE失敗。一個(gè)月后，吉利德再次宣布FDA暫停Magrolimab在AML患者中的部分臨床試驗(yàn)的消息。

最終，吉利德在2024年2月7日宣布，已終止Magrolimab治療AML的3期ENHANCE-3研究，同時(shí)，F(xiàn)DA全面暫停Magrolimab在MDS和AML方面的所有研究，包括相關(guān)的擴(kuò)展準(zhǔn)入計(jì)劃。

上述決定遵循了獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，該委員會(huì)審查了ENHANCE-3總生存期（OS）計(jì)劃中期分析的頂線數(shù)據(jù)。在該分析中，Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷加維奈托克顯示出徒勞無益，并且觀察到死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，主要是由感染和呼吸衰竭引起的。

而Magrolimab在血液瘤領(lǐng)域的失敗隨即波及實(shí)體瘤。2月15日，吉利德宣布暫停全球納入Magrolimab的實(shí)體瘤研究，包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、實(shí)體瘤的 2 期研究、三陰性乳腺癌和結(jié)直腸癌的 2 期研究。吉利德表示，“正在全面評(píng)估Magrolimab在所有進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并將盡快提供有關(guān)此評(píng)估的最新信息。”

在此次EHA會(huì)議上，公開資料顯示，與安慰劑相比，Magrolimab聯(lián)合化療方案在多個(gè)療效和安全性指標(biāo)上表現(xiàn)更差，其導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了20.3%。目前，吉利德官網(wǎng)公布的管線中，已不見Magrolimab的6項(xiàng)試驗(yàn)。

“CD47靶點(diǎn)的安全性是該通路藥物差異化的關(guān)鍵，該靶點(diǎn)相關(guān)藥物也相繼在AML/MDS等適應(yīng)癥驗(yàn)證了成藥潛力。”中金公司曾在研報(bào)中期待CD47后續(xù)在其它適應(yīng)癥的進(jìn)一步數(shù)據(jù)讀出。而隨著吉利德折戟Magrolimab，以CD47為靶點(diǎn)的項(xiàng)目研發(fā)再添不確定性。

未來希望幾何？

據(jù)了解，CD47是腫瘤免疫治療的熱門靶點(diǎn)，阻斷CD47-SIRPα“別吃我”信號(hào)通路可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷。有研究者認(rèn)為，憑借相似的廣譜抗腫瘤療效，CD47藥物一旦成功獲批上市，其潛在市場(chǎng)規(guī)模或?qū)⒈燃鏟D-1。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，預(yù)計(jì)在2024年隨著首個(gè)該類藥物的上市，CD47/SIRPα靶向治療的全球市場(chǎng)有望迅速擴(kuò)大。該市場(chǎng)預(yù)計(jì)將從2024年的2億美元增加到2030年的126億美元，并在2030年至2035年期間，以23.0%的復(fù)合年增長(zhǎng)率在2035年進(jìn)一步增加至354億美元。

CD47靶向藥物的治療潛力已通過近年來累積的臨床數(shù)據(jù)得到驗(yàn)證。在正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，無論作為單藥治療或與其他癌癥藥物聯(lián)合治療，多款藥物在治療血液腫瘤和實(shí)體瘤中顯示出良好的安全性和有效性。

中金公司曾指出，安全性是CD47-SIRPα信號(hào)通路藥物設(shè)計(jì)關(guān)鍵問題。在解決靶向CD47通路的藥物安全性問題方面，當(dāng)前各企業(yè)通過采用預(yù)激給藥、篩選獨(dú)特表位抗體或設(shè)計(jì)選擇合適的IgG亞型抗體分子規(guī)避抗體安全性問題，安全性問題在臨床中也已證實(shí)得到良好控制。

宜明昂科曾在2023年8月披露的招股書中顯示，目前，中國(guó)及全球范圍內(nèi)正臨床開發(fā)的CD47/SIRPα靶向候選藥物有59種，包括6種CD47靶向融合蛋白、19種CD47靶向單克隆抗體、24種CD47靶向雙特異性分子及10種SIRPα靶向單克隆抗體。

國(guó)內(nèi)方面，康方生物公布CD47單抗（AK117）聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）治療較高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的Ib期臨床研究結(jié)果顯示，86例安全性可評(píng)估的患者中，貧血發(fā)生率較低，為29.1%。其中，貧血是MDS疾病的重要癥狀，減少貧血和輸血是MDS疾病治療效果的重要指征。

天境生物在2023年4月也宣布CD47抗體來佐利單抗與阿扎胞苷聯(lián)用治療HR-MDS（較高危骨髓增生異常綜合征）的中國(guó)3期注冊(cè)臨床試驗(yàn)已完成首例患者給藥。此外，宜明昂科年報(bào)披露，其已開發(fā)出包含14款創(chuàng)新候選藥物的在研管線，并有8個(gè)正在進(jìn)行的臨床項(xiàng)目，包括新一代CD47靶向分子（SIRPα-Fc融合蛋白）及基于CD47的雙特異性分子等。

雖然CD47是一個(gè)經(jīng)過臨床驗(yàn)證的、具有顯著市場(chǎng)潛力的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)，但其在藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)方面仍面臨巨大挑戰(zhàn)，仍有不少CD47抗體的臨床試驗(yàn)已因安全問題暫停或部分暫停，例如BMS（新基）的CC-90002、Surface Oncology的SRF231。

艾伯維也在2023年9月終止了與天境生物開發(fā)CD47來佐利單抗的協(xié)議。早在2020年，艾伯維曾以2億美元的首付款和第一個(gè)里程碑付款，拿下天境生物來佐利單抗在大中華區(qū)之外的權(quán)益。如果開發(fā)順利，天境生物能得到最高17.4億美元的里程碑付款。該項(xiàng)合作的終止，天境生物轉(zhuǎn)向具有全球權(quán)益（大中華區(qū)以外）的腫瘤臨床管線的開發(fā)和潛在商業(yè)化。

“藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高投入大，特別是隨著全球醫(yī)藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的背景下，不少手握重金的跨國(guó)藥企通過收購(gòu)或合作的方式獲取新的技術(shù)和產(chǎn)品，但對(duì)于Biotech，首先需要籌備足夠的資金，以支撐3-5年的經(jīng)營(yíng)和開發(fā)；其次準(zhǔn)備多套預(yù)案應(yīng)對(duì)融資風(fēng)險(xiǎn)，在產(chǎn)品研發(fā)的同時(shí)不能放棄營(yíng)利性業(yè)務(wù)的經(jīng)營(yíng)；最后，以做出成型產(chǎn)品落地商業(yè)化為目標(biāo)，但不要把雞蛋放在同一個(gè)籃子里。”有券商分析師曾向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示。

而現(xiàn)下，市場(chǎng)或更期待一款CD47成藥出現(xiàn)，為該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)注入一劑強(qiáng)心針。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 21財(cái)經(jīng)APP  作者：韓利明