腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤，年發(fā)病率為每10萬(wàn)人中有3～8人，5年病死率僅次于胰腺癌和肺癌。惡性腦膠質(zhì)瘤究竟是如何產(chǎn)生的？這一直是個(gè)科學(xué)難題。長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)學(xué)界因?yàn)檎也坏侥X膠質(zhì)瘤明確致病因素，無(wú)法對(duì)癥下藥，導(dǎo)致患者平均生存期僅為15個(gè)月。

2022年，金鳳實(shí)驗(yàn)室腦疾病發(fā)育起源研究團(tuán)隊(duì)在《自然》發(fā)表原創(chuàng)性研究成果，首次提出并證實(shí)了嗅覺感知可通過(guò)激活對(duì)應(yīng)功能神經(jīng)環(huán)路的活動(dòng)直接調(diào)控惡性腦膠質(zhì)瘤發(fā)生，為膠質(zhì)瘤的臨床診治提供新的思路和靶點(diǎn)。

如今，該團(tuán)隊(duì)正在致力于找到促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的相關(guān)因子，探索如何在大腦中阻斷該因子的釋放，形成對(duì)膠質(zhì)瘤的預(yù)防和治療手段。

團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人劉沖（前排）指導(dǎo)學(xué)生做組織切片的準(zhǔn)備。資料圖片

團(tuán)隊(duì)成員正在做實(shí)驗(yàn)。資料圖片

1、堅(jiān)守“上醫(yī)治未病”理念

“激活小鼠嗅覺相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞，繼續(xù)觀察對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響……”春節(jié)剛過(guò)，西部（重慶）科學(xué)城鳳棲湖畔還涼風(fēng)習(xí)習(xí)，而一旁的金鳳實(shí)驗(yàn)室里已熱火朝天。金鳳實(shí)驗(yàn)室腦疾病發(fā)育起源研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人劉沖正帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員，目不轉(zhuǎn)睛地盯著電腦屏幕，觀看神經(jīng)細(xì)胞釋放促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的關(guān)鍵因子的過(guò)程。

“我們通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)手段激活小鼠嗅覺神經(jīng)活動(dòng)，用雙光子顯微鏡記錄細(xì)胞的行為變化，觀察神經(jīng)細(xì)胞釋放信號(hào)因子，反復(fù)對(duì)比不同信號(hào)因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用。”劉沖告訴記者。

類似這樣的探索，劉沖帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)做了15年。“剛回國(guó)時(shí)，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)設(shè)施沒那么完善，科研經(jīng)費(fèi)捉襟見肘，腦膠質(zhì)瘤造模相對(duì)肺癌等其他癌癥模型難度系數(shù)更高。我也曾有過(guò)放棄的念頭。”劉沖表示，但他堅(jiān)信“上醫(yī)治未病”的傳統(tǒng)中醫(yī)理念，認(rèn)為探尋疾病源頭、預(yù)防疾病發(fā)生有著重要意義，最終選擇堅(jiān)持下來(lái)。

“腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，會(huì)與周圍的其他細(xì)胞交流、傳遞信息。而神經(jīng)細(xì)胞是大腦的基本功能單位，通過(guò)神經(jīng)元放電方式來(lái)發(fā)揮功能。因此，我們聚焦于神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)，探究其是否會(huì)影響膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生。”劉沖說(shuō)。

探究之路并不容易。揭秘環(huán)境刺激與膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的關(guān)系，第一個(gè)挑戰(zhàn)是要構(gòu)建能夠自發(fā)生成膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)小鼠模型。團(tuán)隊(duì)耗時(shí)數(shù)年，終于構(gòu)建了模擬人類大腦中膠質(zhì)瘤產(chǎn)生過(guò)程的可靠動(dòng)物模型。

通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的嚴(yán)謹(jǐn)分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤主要自發(fā)產(chǎn)生于嗅球的突觸小球?qū)樱簿褪切嵊X環(huán)路第一級(jí)神經(jīng)元（嗅覺感受神經(jīng)元）和第二級(jí)神經(jīng)元（僧帽/簇狀細(xì)胞）的信息交流區(qū)域。

于是，團(tuán)隊(duì)利用前沿的化學(xué)遺傳學(xué)干預(yù)手段，精確抑制小鼠嗅覺感受神經(jīng)元活動(dòng)。他們發(fā)現(xiàn)，抑制嗅覺感受神經(jīng)元活動(dòng)后，腫瘤體積顯著下降；而激活其活動(dòng)后，腫瘤體積增加。結(jié)果證實(shí)，嗅覺環(huán)路神經(jīng)元的興奮性活動(dòng)是膠質(zhì)瘤產(chǎn)生的根源。

“該研究首次通過(guò)物理手段干預(yù)自發(fā)膠質(zhì)瘤生成，也驗(yàn)證了嗅覺神經(jīng)環(huán)路在膠質(zhì)瘤生成中的地位。”劉沖說(shuō)。

2、多學(xué)科碰撞突破研究困境

“從神經(jīng)生物學(xué)上來(lái)說(shuō)，這個(gè)實(shí)驗(yàn)會(huì)不斷刺激神經(jīng)細(xì)胞，從而生成神經(jīng)活動(dòng)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的數(shù)據(jù)。”“人工智能的加入可以讓數(shù)據(jù)更準(zhǔn)確、實(shí)驗(yàn)更高效。”……對(duì)腦膠質(zhì)瘤的深入探討，本身就是一個(gè)多學(xué)科交叉的醫(yī)學(xué)課題。團(tuán)隊(duì)成員劉睿博士告訴記者，團(tuán)隊(duì)的研究并未局限于單個(gè)學(xué)科，因此在每次討論會(huì)上，團(tuán)隊(duì)成員基于各自專業(yè)領(lǐng)域的思考和探討，更容易碰撞出思維的火花，產(chǎn)生新的研究方向和解決方案。

在研究的過(guò)程中，為進(jìn)一步驗(yàn)證外部嗅覺輸入可以直接影響膠質(zhì)瘤發(fā)生，團(tuán)隊(duì)成員陷入了一個(gè)困境：如何精準(zhǔn)地對(duì)小鼠的嗅覺神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行控制？

如果按照傳統(tǒng)的方法，通過(guò)生物學(xué)的方式，以麻醉藥等藥品進(jìn)行神經(jīng)或者生物麻醉，容易對(duì)小鼠的多種神經(jīng)進(jìn)行干涉，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不精準(zhǔn)。

正在大家為之苦惱時(shí)，有工科背景的團(tuán)隊(duì)成員提出，是不是可以嘗試通過(guò)物理的方式，對(duì)小鼠的嗅覺感知進(jìn)行干預(yù)。于是團(tuán)隊(duì)大膽嘗試，設(shè)計(jì)了一個(gè)精巧的實(shí)驗(yàn)，將一個(gè)小硅膠塞塞入小鼠一側(cè)鼻腔，從而直接剝奪單側(cè)嗅覺輸入。

令人驚訝的是，這種簡(jiǎn)單的物理性嗅覺干預(yù)即可顯著抑制同側(cè)嗅球中腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。“我們就是利用化學(xué)遺傳學(xué)以及物理方法，最終證明了嗅覺感知可以調(diào)控膠質(zhì)瘤的發(fā)生。”劉睿說(shuō)。

正是在這樣跨學(xué)科的協(xié)作下，團(tuán)隊(duì)才能不斷探索更多跨學(xué)科的課題。如今，金鳳實(shí)驗(yàn)室引進(jìn)了藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)、材料學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的人才，團(tuán)隊(duì)成員涵蓋腫瘤神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)發(fā)育生物學(xué)、疾病動(dòng)物模型、神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化等多個(gè)研究方向。

團(tuán)隊(duì)成員正在討論實(shí)驗(yàn)過(guò)程。資料圖片

3、相互協(xié)作產(chǎn)出更多成果

作為重慶實(shí)驗(yàn)室“新樣板”、國(guó)家實(shí)驗(yàn)室“生力軍”的金鳳實(shí)驗(yàn)室，是重慶構(gòu)建具有區(qū)域特色實(shí)驗(yàn)室體系的重大探索。目前，金鳳實(shí)驗(yàn)室已建成投用金鳳·華大時(shí)空組學(xué)中心、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、納米合成平臺(tái)等8個(gè)高水平科研平臺(tái)，入駐科研團(tuán)隊(duì)40個(gè)，為科研創(chuàng)新提供源源不斷的強(qiáng)勁動(dòng)力。

“科研向來(lái)不是單打獨(dú)斗，而是要會(huì)聚大量人才，才能打開科研思路，不斷促進(jìn)青年人才的成長(zhǎng)。”團(tuán)隊(duì)成員陽(yáng)滟彤博士說(shuō)。

陽(yáng)滟彤記得自己加入團(tuán)隊(duì)之初，對(duì)癌癥領(lǐng)域的研究知之甚少，劉沖便為陽(yáng)滟彤定制了新的研究方向，從全新角度認(rèn)識(shí)和研究腦膠質(zhì)瘤。當(dāng)年青澀的學(xué)生逐步成長(zhǎng)為團(tuán)隊(duì)的骨干之一。如今，在陽(yáng)滟彤的努力下，腦膠質(zhì)瘤與神經(jīng)微環(huán)境的互作機(jī)制即將被揭開層層面紗。

劉睿回憶起自己最初做實(shí)驗(yàn)總是粗心大意，忘記設(shè)計(jì)嚴(yán)格的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，收集的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)沒有可比性。“劉沖老師每周六都要與我討論當(dāng)周的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，一起對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析和思考，并在數(shù)據(jù)處理上嚴(yán)格把關(guān)。幾年工夫下來(lái)，我已經(jīng)可以協(xié)助指導(dǎo)新加入團(tuán)隊(duì)的研究生設(shè)計(jì)開展實(shí)驗(yàn)了。”劉睿說(shuō)。

“之前我們?cè)谡愦髮?shí)驗(yàn)室做一個(gè)生物模型跨領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)時(shí)，為了解數(shù)據(jù)的變化，需要24小時(shí)監(jiān)控，并隨時(shí)進(jìn)行手動(dòng)記錄和對(duì)比。”劉睿說(shuō)，由于這是一個(gè)全新的實(shí)驗(yàn)，此前沒有任何參考，所以只能通過(guò)最笨的方法，進(jìn)行反復(fù)觀察。

無(wú)數(shù)次的重復(fù)操作，團(tuán)隊(duì)24小時(shí)輪流協(xié)作，其間如果失誤一次，就可能中斷需要重新開始。陽(yáng)滟彤說(shuō)：“我們和其他團(tuán)隊(duì)交流時(shí)，發(fā)現(xiàn)他們?cè)陂_展這類實(shí)驗(yàn)時(shí)，可通過(guò)智能建模的方式完成，于是我們借助他們的‘計(jì)算大腦’力量，最終完成了實(shí)驗(yàn)，并為團(tuán)隊(duì)下一步科研方向奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。”

劉沖表示，團(tuán)隊(duì)研究成果為后續(xù)進(jìn)一步探究不同感覺刺激如視覺、聽覺、味覺、觸覺等，甚至是情緒應(yīng)激和異常神經(jīng)功能相關(guān)疾病是否也會(huì)影響腫瘤發(fā)生，提供了無(wú)限思考空間。

基礎(chǔ)研究是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，如今，劉沖正帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)面向國(guó)家重大戰(zhàn)略需求，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行技術(shù)研發(fā)和成果轉(zhuǎn)化。“我將永遠(yuǎn)保持對(duì)基礎(chǔ)研究的初心和信心，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不斷深耕，做出更多能夠守護(hù)群眾健康的科研成果。”劉沖說(shuō)。

文章來(lái)源：光明網(wǎng)

作者：李宏 張國(guó)圣