隨著“減肥神藥”司美格魯肽火遍全球，吸引了眾多藥企跟隨研發(fā)布局，因此推動臨床研究規(guī)范化也成為監(jiān)管層面關注的重點。

為指導我國司美格魯肽注射液生物類似藥的臨床研發(fā)，提供可參考的技術標準，近日國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）公開發(fā)布了《司美格魯肽注射液生物類似藥體重管理適應證臨床試驗設計指導原則（征求意見稿）》。

指導原則明確，司美格魯肽注射液生物類似藥應以在我國上市的諾和諾德的原研藥為參照藥，開展藥代動力學比對試驗和臨床安全有效性比對試驗，以支持按生物類似藥注冊上市。

隨后，九源基因司美格魯肽注射液生物類似藥上市申請獲得CDE受理，其成為國內首個申報上市的司美格魯肽生物類似藥，這也標志著國內司美格魯肽商業(yè)化比拼拉開序幕。

目前，國產藥企司美格魯肽進入三期臨床階段的就有九源基因、華東醫(yī)藥、九源基因、博唯生物、四環(huán)醫(yī)藥、珠海聯(lián)邦、齊魯制藥、麗珠集團、石藥集團、正大天晴、質肽生物、倍特藥業(yè)等。

隨著行業(yè)競爭日趨激烈，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經濟報道表示，在GLP-1的研發(fā)布局層面，時間壁壘、藥物的差異化設計，以及卓越的藥物療效是成功的關鍵。同樣的產品如果臨床進度更快，商業(yè)化更早，將在院端市場具有較大的先發(fā)優(yōu)勢。同時，從過去的銷售數(shù)據(jù)也能看出，長效的GLP-1制劑市場份額在不斷攀升。

“從產品設計考慮，提高患者用藥便捷性，包括進行長效藥物的設計及口服劑型的設計也是避免同質化競爭的關鍵。同時，在激烈競爭的GLP-1市場，優(yōu)于或不劣于目前已上市藥物的療效才是管線藥物自身價值的體現(xiàn)。”上述分析師說。

聚焦新靶點開發(fā)

根據(jù)CDE公告，司美格魯肽注射液生物類似藥體重管理適應癥的研發(fā)應遵循生物類似藥指導原則的一般要求，目前認為臨床相似性評價應至少包括一項藥代動力學比對試驗和一項臨床比對試驗。生物類似藥臨床試驗應進行科學合理的設計，需證明試驗藥與參照藥的相似性。

另外，藥代動力學比對試驗需要在健康受試者中，完成與原研藥比對的一項單次給藥生物等效性研究，驗證試驗藥與原研藥PK（藥代動力）特征的相似性。臨床安全有效性比對試驗需選擇不合并2型糖尿病的中國肥胖人群，與原研藥進行一項臨床等效性比對研究。

從現(xiàn)有市場格局來看，以諾和諾德的司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物在減重領域取得了巨大成功。隨著減重市場的持續(xù)升溫，預計到2024年，司美格魯肽的銷售額將超過280億美元，可能超越K藥成為全球新藥王。

而在GLP-1類藥物的開發(fā)中，替爾泊肽以其雙靶點的設計（GIPR/GLP-1R）在臨床試驗SURMOUNT-3中展現(xiàn)出了更好的減重效果，相比之下，單靶點的司美格魯肽在STEP 1試驗中的表現(xiàn)較為一般。這表明，雙靶點、多靶點可能會成為GLP-1藥物差異化的突破口。其他如GLP1R/GCGR雙靶點激動劑瑪仕度肽、GLP1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑Retatrutide等藥物正在III期臨床階段，它們是否能展現(xiàn)出更好的臨床效果尚待驗證。

“藥效是評判一款藥物好壞的核心因素。與傳統(tǒng)的減肥藥奧利司他相比，大多數(shù)GLP-1受體激動劑不僅在減重效果上更為優(yōu)越，而且可以滿足減少不良效應的需求。此外，與每天三次的奧利司他相比，司美格魯肽等長效GLP-1受體激動劑只需要每周注射一次，大幅提升了患者的依從性。”上述分析師說。

在新靶點布局層面，更多的研究正在加速布局中。NodThera在今年早期發(fā)布了一則公告稱旗下處于臨床階段的透腦性NLRP3抑制劑在臨床前模型中展現(xiàn)出了不錯的減肥和炎癥改善的效果。在本研究中，來自NodThera的研究人員首次展示了旗下NLRP3抑制劑NT-0796和NT-0249在小鼠模型中逆轉DIO（飲食誘導的肥胖）的能力，并與司美格魯肽進行了對比，以NT-0796為例，NT-0796組的小鼠在28天內體重減輕了19%，與司美格魯肽組的21.5%效果相當。

“從PD-1的市場發(fā)展歷史中我們可以看出當某個靶點的藥物爆火后，無數(shù)藥企蜂擁而至，開啟快速跟隨模式。作為當前的熱點方向，GLP-1藥物已然受到來自國內外生物制藥企業(yè)的重點關注和投入，最終的結果可能將從創(chuàng)新戰(zhàn)變成成本戰(zhàn)。”CIC灼識咨詢董事總經理劉立鶴此前在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，作為降糖和減重藥物，GLP-1藥物具有明確的量化指標，因此最終可能會出現(xiàn)療效、性價比、依從性等方面最具優(yōu)勢的幾家企業(yè)脫穎而出，成為市場的主導者。但對大多數(shù)企業(yè)來說，這種內卷競爭可能帶來一定的壓力，甚至有可能導致生存考驗。然而，從產品生命周期的角度而言，這種內卷又是一種必然，對科技創(chuàng)新、產業(yè)鏈的完善都有所幫助，最終傳導到患者身上使其受益。

傳統(tǒng)藥企需挖掘新增長點

目前，以諾和諾德的司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物在減重領域取得了巨大成功。

2023年，諾和諾德司美格魯肽產品共獲得了1458.11億丹麥克朗（212.01億美元）的銷售額。其中司美格魯肽注射液Ozempic（2型糖尿病）收入957.18億丹麥克朗（139.17億美元），同比增長60%；司美格魯肽片劑Rybelsus（2型糖尿病）收入187.50億丹麥克朗（27.26億美元），同比增長66%；司美格魯肽注射液Wegovy（肥胖）收入313.43億丹麥克朗（45.57億美元）；同比增長407%。

這也是由于，GLP-1被認為是最有可能走向消費醫(yī)療市場的一大醫(yī)藥單品。不過，從當前市場環(huán)境來看，GLP-1作為處方藥，進入消費醫(yī)療市場仍有較遠距離，但目前已呈現(xiàn)出了消費化的傾向，并且事實上這部分市場正在成為傳統(tǒng)藥企新的收入增長點。

“對于禮來、諾和諾德等成熟玩家來說，需要在滿足當前需求的基礎上，做好品牌建設與消費者教育，維持線上線下的銷售渠道等。更重要的是作為行業(yè)領導者，需要進一步進行口服化、長效化、新靶點、新適應癥的開發(fā)及拓展，以鞏固自身的領先地位。”劉立鶴指出。

而在GLP-1類藥物的開發(fā)中，替爾泊肽以其雙靶點的設計（GIPR/GLP-1R）在臨床試驗SURMOUNT-3中展現(xiàn)出了更好的減重效果，相比之下，單靶點的司美格魯肽在STEP 1試驗中的表現(xiàn)較為一般。這表明，雙靶點、多靶點可能會成為GLP-1藥物差異化的突破口。其他如GLP1R/GCGR雙靶點激動劑瑪仕度肽、GLP1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑Retatrutide等藥物正在III期臨床階段。

“對于以國內廠商為代表的新入局玩家來說，在存量市場方面，需要通過提升藥物效果、口服化、長效化、性價比等方面吸引消費者，在增量市場方面，要努力與領先企業(yè)進行競爭，在新靶點、新適應癥等方向中搶得先機。”劉立鶴說。

如此，對于本土藥企而言，還有哪些競爭優(yōu)勢？如何發(fā)力才能搶占較大的市場份額？在此問題上，不少企業(yè)將目光瞄準海外市場。對此，劉立鶴認為，在GLP-1出海的規(guī)劃上，需要對目標市場監(jiān)管的要求及商業(yè)化模式進行充分的分析，從而選擇適合公司產品出海的商業(yè)戰(zhàn)略。在前期研發(fā)時期，需要明確相應監(jiān)管臨床試驗需求從而制定相應的臨床試驗規(guī)劃，對于本土企業(yè)來說可能相關經驗較少，需要和具有跨國經驗的CRO團隊進行合作研發(fā)。同時，在商業(yè)化規(guī)劃中，本土公司也需要尋找具有海外銷售經驗及渠道的公司進行商業(yè)化的合作。

在國際市場上，諾和諾德、禮來等國際藥企是中國藥企出海過程中不可忽視的強大競爭對手。這些公司憑借著豐富的研發(fā)經驗、成熟的生產技術和廣泛的全球銷售網(wǎng)絡，構建了強大的競爭優(yōu)勢。

“盡管面臨著多重挑戰(zhàn)，但這并不意味著中國藥企在國際市場上沒有機會。舉例來說，2023年11月，誠益生物與阿斯利康達成了一項價值超過20億美元的GLP-1獨家許可協(xié)議，將其核心產品ECC5004在中國以外的所有地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權利出售給了阿斯利康。這一交易體現(xiàn)了國際巨頭藥企對國產GLP-1藥物研發(fā)實力和創(chuàng)新能力的認可，為中國國產GLP-1藥物進軍國際市場樹立了良好的榜樣。”劉立鶴說，預計未來，國產GLP-1藥物出海國際市場的環(huán)境將更加成熟，存在較大的市場機遇。

轉載來源：21世紀經濟報道 作者：季媛媛