近日，貝達藥業(yè)1類化藥BPI-520105片獲得CDE臨床試驗批件，適應癥為攜帶表皮生長因子受體（EGFR）突變的實體瘤。據(jù)悉，全球尚無Pan-EGFR小分子抑制劑上市，該藥有望成為全球首個pan-EGFR抑制劑。

EGFR抑制劑戰(zhàn)火燃起，貝達藥業(yè)BPI-520105片引發(fā)的國內(nèi)研發(fā)競賽，激戰(zhàn)正酣。

1700億元國內(nèi)市場，貝達EGFR新藥能否迎來拐點，再創(chuàng)輝煌？

01 EGFR抑制劑王者

BPI-520105由貝達藥業(yè)自主開發(fā)，是一款新型強效、高選擇性的泛EGFR（Pan-EGFR）抑制劑。據(jù)貝達藥業(yè)報道，該藥物在臨床前研究中展現(xiàn)出了良好的體外及體內(nèi)活性、藥代動力學性質(zhì)及安全性。

BPI-520105針對多種EGFR突變均有效，能夠有效抑制EGFR常見及罕見的單突變、攜帶T790M和/或C797S的雙突變和三突變等。值得關注的是，BPI-520105在研適應癥為實體瘤，并非單一瘤種，其在肺癌、結腸癌等適應癥的臨床研究或將同步展開。

對于貝達來講，BPI-520105這一產(chǎn)品可以成為其已上市小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的重要補丁。目前針對EGFR這一靶點，貝達是國內(nèi)唯一一家同時擁有第一代EGFR-TKI和第三代EGFR-TKI的企業(yè)。

2011年，貝達藥業(yè)的重磅產(chǎn)品肺癌靶向治療藥物埃克替尼上市，成為國內(nèi)首款具有完全自主知識產(chǎn)權的小分子靶向抗癌創(chuàng)新藥，在人民大會堂召開上市發(fā)布會，成為打破進口EGFR-TKI壟斷中國市場的先鋒，時任衛(wèi)生部部長的陳竺稱其堪稱中國新藥創(chuàng)制領域的“兩彈一星”，更是于2015年榮獲國家科技進步一等獎。

甲磺酸貝福替尼是第三代的小分子口服EGFR-TKI，能夠同時結合EGFR敏感突變和T790M突變。貝福替尼被認為是埃克替尼接棒者，IRC評估的貝福替尼組和埃克替尼組mPFS分別為22.1個月和13.8個月（HR=0.49，P＜0.0001）。而BPI-520105由于涵蓋EGFR突變類型的范圍較大，對于一代、三代抑制劑治療后的繼發(fā)耐藥或將發(fā)揮一定的作用。

除了BPI-520105，貝達EGFR靶點還有另一個重磅在研項目。BPI-361175是一個由貝達藥業(yè)自主研發(fā)的新型強效、選擇性的第四代表皮生長因子受體(EGFR)口服小分子抑制劑，擬治療攜帶EGFR C797S突變及其他EGFR相關突變的晚期非小細胞肺癌等實體瘤。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-361175體內(nèi)外生物學活性一致，能有效抑制攜帶EGFR C797S突變腫瘤細胞的增殖，并在多個攜帶EGFR相關突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用。

02 1700億市場，EGFR身在紅海

當前，靶向EGFR成為治療腫瘤的重要策略之一。

EGFR突變類型眾多，主要包括外顯子19基因突變、外顯子20基因突變、外顯子21基因突變、外顯子18基因突變等。

19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R突變被成為經(jīng)典敏感突變。除此以外，EGFR突變在腸癌中也較為常見。

表1 常見EGFR突變類型及其敏感小分子藥物

數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

目前針對EGFR研發(fā)設計的靶向藥物分為兩大類：單克隆抗體和TKI。

由于TKI主要針對EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶區(qū)域的結合位點，該位點在藥物作用下易發(fā)生突變。一代的吉非替尼的耐藥中位時間在1年左右，1-3代TKI耐藥的機制多為T790M/C797S。在EGFR基因突變中，C797S/G點突變常與T790M點突變同時出現(xiàn)，且存在順式/反式兩種不同關系。

針對敏感突變/T790M/C797S順式突變?nèi)蛔兊幕颊呱袩o有效的靶向藥物，BPI-520105能否填補這一空白還有待觀望。

表2 國內(nèi)已上市EGFR-TKI

數(shù)據(jù)來源：《表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑研究進展》

EGFR突變與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，面對國內(nèi)1700億元的巨大市場，EGFR—TKI的研發(fā)處在一片紅海。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)分析，包括已上市藥品在內(nèi)，目前進入臨床階段的EGFR-TKI多發(fā)60余種，適應癥涵蓋非小細胞肺癌、肺鱗癌、胰腺癌、結直腸癌等，已上市藥品的適應癥也在不斷拓展。

表3 在研EGFR-TKI情況（部分）

數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

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結語

據(jù)統(tǒng)計，2015年我國EGFR-TKI市場中，一代TKI占據(jù)了93.2%，而到了2019年，第三代TKI市場份額已達到了47.3%，并且在持續(xù)上升。而目前制藥巨頭紛紛上馬四代TKI，貝達的pan-EGFR抑制劑能否延長耐藥時間，在激烈的研發(fā)大戰(zhàn)中脫穎而出，值得期待。

轉載來源：藥智新聞 作者：泠然