我們能精準(zhǔn)找到那些出錯的蛋白質(zhì)嗎？

一種被稱為“靶向蛋白質(zhì)降解”（targeted protein degradatio，TPD）的技術(shù)，它就像是給我們的細(xì)胞裝上一個精準(zhǔn)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”，能夠直接找到并清除那些引起疾病的錯誤蛋白質(zhì)。

3月12日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員葉海峰團(tuán)隊帶來一個名為ΔTrim-TPD的新型靶向蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)。相關(guān)論文發(fā)布在《細(xì)胞》（Cell）雜志子刊——《Molecular Cell》上。

近日，葉海峰在接受澎湃科技采訪時介紹，這項技術(shù)最突出的優(yōu)勢在于：它高度精準(zhǔn)的可控性和模塊化設(shè)計，使得TPD技術(shù)的應(yīng)用更為靈活和廣泛。此外，該技術(shù)還實現(xiàn)了高達(dá)80%的蛋白降解效率，分鐘級別的降解速度和靈活的調(diào)控方式。

新技術(shù)應(yīng)用范圍更廣

TPD技術(shù)正在不斷發(fā)展，但還面臨很多挑戰(zhàn)。一方面，目前廣泛使用的蛋白質(zhì)降解劑雖然在清除特定蛋白質(zhì)方面非常有效，但它們可能不夠“挑剔”，有時候也會誤傷那些正常的、對身體有益的蛋白質(zhì)。此外，有些蛋白質(zhì)降解技術(shù)需要在開始工作之前對目標(biāo)蛋白質(zhì)進(jìn)行特殊的“標(biāo)記”處理，這一額外的步驟限制了它們的應(yīng)用范圍，因為并不是所有的蛋白質(zhì)都容易或適合被這樣處理。

針對這些挑戰(zhàn)，葉海峰團(tuán)隊開始研究如何突破這些掣肘。據(jù)他介紹，ΔTrim-TPD的設(shè)計靈感來源于一項早期的技術(shù)——Trim-Away，這種技術(shù)通過向細(xì)胞內(nèi)注射特定的抗體，實現(xiàn)對病態(tài)蛋白質(zhì)的精準(zhǔn)“定位”，并借助一種叫做E3泛素連接酶的“天然剪刀” Trim21 來“剪切”并清除這些蛋白質(zhì)，“Trim-Away技術(shù)的一個突出優(yōu)點是它不需要對目標(biāo)蛋白進(jìn)行任何預(yù)處理就能實現(xiàn)降解，而且通過選擇不同的抗體，它幾乎可以針對任何蛋白質(zhì)進(jìn)行操作。”

“不需要對目標(biāo)蛋白進(jìn)行任何預(yù)處理”，這使得這項技術(shù)可以應(yīng)用于幾乎所有類型的蛋白質(zhì)，不論是內(nèi)源性的還是外源性的。這極大地擴(kuò)展了其在生物醫(yī)學(xué)研究和疾病治療中的應(yīng)用潛力，不僅簡化實驗流程，還增加了治療策略的可行性。

“特別是腫瘤、病毒感染、代謝性疾病和心血管等疾病，都與特定蛋白質(zhì)的異常表達(dá)有關(guān)。ΔTrim-TPD技術(shù)能夠精確降解這些關(guān)鍵蛋白，為治療這類疾病提供新的策略。”葉海峰說道，但盡管治療應(yīng)用廣泛，ΔTrim-TPD技術(shù)對于一些不可溶的蛋白聚集體降解效果有限，“這可能會限制其在神經(jīng)退行性疾病方面的應(yīng)用。”

至于ΔTrim-TPD是否會推動TPD技術(shù)走向臨床應(yīng)用，葉海峰說，盡管TPD技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)研究中展現(xiàn)出巨大潛力，但其在臨床應(yīng)用中的廣泛應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括特異性和選擇性問題、藥物遞送和穩(wěn)定性問題、監(jiān)管和倫理考慮等。

助力TPD技術(shù)走向臨床

據(jù)葉海峰介紹，ΔTrim-TPD技術(shù)作為一種新興的TPD方法，有潛力在以下幾個方面提供改進(jìn)，從而推動TPD技術(shù)向臨床應(yīng)用邁進(jìn)：首先，通過利用特異性高的抗體和改進(jìn)的E3泛素連接酶，ΔTrim-TPD可能更精確地靶向疾病相關(guān)蛋白，減少對非目標(biāo)蛋白的影響。其次，ΔTrim-TPD能夠減少對蛋白質(zhì)預(yù)處理和復(fù)雜化學(xué)修飾的需求，它可能簡化藥物的設(shè)計和生產(chǎn)過程，加速從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化。同時，通過光控或化學(xué)小分子控制的策略，為精確調(diào)控治療提供可能，可以增強(qiáng)治療的安全性和有效性。

當(dāng)然，這一技術(shù)的開發(fā)研究過程中挑戰(zhàn)重重。在葉海峰看來，最大的難點就是：如何在不減少對靶蛋白降解效果的同時，引入不同的調(diào)控方式（如光調(diào)控和化學(xué)小分子調(diào)控），并實現(xiàn)分鐘級別的快速降解。

為達(dá)到這一目的，研究人員首先進(jìn)行Trim21蛋白的改造和篩選，當(dāng)獲得最優(yōu)版本 ΔTrim21之后，又進(jìn)行了幾十種調(diào)控方案的設(shè)計，在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行動力學(xué)驗證，并優(yōu)化了系統(tǒng)的組成。最終開發(fā)出了能夠在不犧牲降解效果的前提下，通過不同調(diào)控方式實現(xiàn)分鐘級快速降解的三種ΔTrim-TPD系統(tǒng)。

至于ΔTrim-TPD未來的研究方向，葉海峰表示，可能會集中在增強(qiáng)特異性和降解效率，擴(kuò)展靶蛋白范圍，臨床適應(yīng)性研究三個方面。雖然ΔTrim-TPD已經(jīng)展示了高效的蛋白質(zhì)降解能力，但進(jìn)一步提高其對特定靶蛋白的特異性和降解效率仍是研究的重點。且目前的ΔTrim-TPD技術(shù)可能只驗證了一部分蛋白的降解效果。未來的蛋白研究范圍可能會擴(kuò)展至那些傳統(tǒng)上被認(rèn)為“不可成藥”的蛋白質(zhì)。

“臨床適應(yīng)性研究方面，將ΔTrim-TPD技術(shù)轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用是一個重要的努力方向，這包括評估其在動物模型和最終在人類中的安全性、有效性，以及尋找適合人體使用的組織特異性遞送系統(tǒng)。”葉海峰告訴澎湃科技。

轉(zhuǎn)載來源：澎湃新聞 作者：姚易琪