當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年3月8日，跨國(guó)藥企禮來(lái)（LLY.US）發(fā)布公告稱(chēng)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）計(jì)劃召開(kāi)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議，討論其阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）新藥Donanemab的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，具體時(shí)間尚未確定。因此，F(xiàn)DA對(duì)Donanemab的上市批準(zhǔn)將推遲到2024年第一季度之后。

業(yè)內(nèi)對(duì)此頗感意外。許多專(zhuān)家此前認(rèn)為，Donanemab可以相對(duì)容易地獲得批準(zhǔn)。

在Donanemab之前，日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國(guó)渤健公司（Biogen）聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Leqembi（通用名：Lecanemab）已于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年7月6日獲FDA完全批準(zhǔn)上市，成為20年來(lái)首款獲得FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茲海默病新藥，打通了長(zhǎng)期被認(rèn)為是研發(fā)“黑洞”的阿爾茲海默病新藥上市流程。

Leqembi的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，治療18個(gè)月后，患者的認(rèn)知和記憶功能下降的速度減慢了27%。而禮來(lái)Donanemab的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其在18個(gè)月內(nèi)將早期阿爾茲海默病患者的認(rèn)知和記憶功能下降速度減緩了35%。簡(jiǎn)單比較兩項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，Donanemab的效果似乎更勝一籌。

2024年2月，F(xiàn)DA局長(zhǎng)羅伯·卡利夫（Rob Califf）在一場(chǎng)演講中暗示Donanemab符合該機(jī)構(gòu)的全面批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。

然而，F(xiàn)DA第二次延遲批準(zhǔn)了Donanemab的上市申請(qǐng)。禮來(lái)最初預(yù)計(jì)該藥物會(huì)在2023年底獲批，但在2023年11月，禮來(lái)宣布FDA要求更多時(shí)間審查數(shù)據(jù)，將批準(zhǔn)決定推遲到2024年第一季度。

咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議并不罕見(jiàn)，但通常被安排在藥物審查過(guò)程的早期階段。禮來(lái)神經(jīng)科學(xué)總裁Anne White在公告中說(shuō)：“我們相信Donanemab的潛力可以為早期癥狀性阿爾茲海默病患者提供非常有意義的益處。得知FDA在審查過(guò)程的這個(gè)階段召集咨詢(xún)委員會(huì)是出乎意料的，但我們期待有機(jī)會(huì)進(jìn)一步展示TRAILBLAZER-ALZ 2的結(jié)果，并將Donanemab的強(qiáng)大療效置于安全性背景下。我們將與FDA和社群的利益相關(guān)者合作，進(jìn)行演示并回答所有問(wèn)題。”

從市場(chǎng)來(lái)看，Donanemab的延遲獲批直接對(duì)衛(wèi)材和渤健有利。Leqembi獲批上市后，銷(xiāo)售起步緩慢，2023年第三季度銷(xiāo)售額僅200萬(wàn)美元。

渤健解釋稱(chēng)，Leqembi有一整套治療流程，比如：PET診斷、MRI監(jiān)控、輸液等，需要相應(yīng)的配套設(shè)施和治療網(wǎng)絡(luò)，這些在Leqembi上市之前并沒(méi)有現(xiàn)成的，需要花時(shí)間搭建。

華爾街著名投資銀行Leerink分析師David Risinger在3月13日的一份報(bào)告中寫(xiě)道：Donanemab延遲獲批的主要風(fēng)險(xiǎn)是“可能會(huì)對(duì)禮來(lái)的下一個(gè)阿爾茲海默病藥物產(chǎn)生影響”。

FDA主要關(guān)心安全性

據(jù)禮來(lái)公告，此次延遲批準(zhǔn)是基于FDA希望進(jìn)一步了解與評(píng)估Donanemab的安全性和有效性，包括Donanemab治療患者的安全性結(jié)果，以及其3期臨床試驗(yàn)的獨(dú)特設(shè)計(jì)，該試驗(yàn)采取持續(xù)時(shí)間有限的給藥方案，根據(jù)淀粉樣蛋白斑塊的評(píng)估完成治療，并根據(jù)Tau蛋白水平納入受試者。

阿爾茲海默病俗稱(chēng)“老年癡呆”，是一種起病隱匿的神經(jīng)退行性疾病，患者通常會(huì)出現(xiàn)記憶力衰退、學(xué)習(xí)能力減弱、情緒調(diào)節(jié)障礙、運(yùn)動(dòng)能力喪失等癥狀，目前影響全球約5000萬(wàn)人。

全球阿爾茲海默病新藥研發(fā)的努力大多以失敗告終，很大程度上是因?yàn)橹虏C(jī)制不明。阿爾茲海默病藥物研發(fā)大多基于假說(shuō)進(jìn)行，較為主流的是淀粉樣蛋白假說(shuō)和Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)。

淀粉樣蛋白假說(shuō)是研究熱點(diǎn)。β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是阿爾茲海默病患者的典型病理特征，該物質(zhì)在正常人的大腦內(nèi)可以被清除掉。淀粉樣蛋白假說(shuō)認(rèn)為，在人腦老化的過(guò)程中，某些原因?qū)е翧β分解障礙，變?yōu)椴蝗苄缘矸蹣永w絲，形成彌漫性斑塊狀，在腦內(nèi)過(guò)度沉積導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。

Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)認(rèn)為，阿爾茲海默病患者腦中Tau蛋白高度磷酸化，由可溶轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢扇艿耐瑫r(shí)高度聚集，導(dǎo)致其喪失正常的功能，而且會(huì)引起神經(jīng)纖維纏結(jié)，與AD患者病程中認(rèn)知功能缺失密切相關(guān)。因此，神經(jīng)纖維纏結(jié)也被認(rèn)為是阿爾茲海默病的病理標(biāo)志物。

據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints News報(bào)道，禮來(lái)發(fā)言人稱(chēng)，F(xiàn)DA的許多問(wèn)題都集中在安全性上。雖然Donanemab和Leqembi的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)納入的患者都處于認(rèn)知障礙或癡呆的早期階段，但接受Donanemab治療的患者類(lèi)型可能與接受Leqembi治療的患者類(lèi)型存在重要差異。具體表現(xiàn)為，禮來(lái)試驗(yàn)中的患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的數(shù)量更高，表明他們的疾病可能更為嚴(yán)重。

Donanemab的3期臨床試驗(yàn)共納入1736名早期阿爾茲海默病的參與者，主要安全性風(fēng)險(xiǎn)是淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA），發(fā)生率為36.8%，且3名患者因嚴(yán)重ARIA而死亡。

ARIA表現(xiàn)為腦腫脹/積液（ARIA-E）和腦出血（ARIA-H），患者有時(shí)會(huì)感到頭痛，但通常是無(wú)癥狀的，只能通過(guò)核磁共振成像（MRI）診斷。

Leqembi的3期臨床研究共納入1795例AD源性輕度認(rèn)知障礙或輕度AD受試者，出現(xiàn)ARIA的比例為29.9%。治療組有6例死亡，但沒(méi)有與Leqembi或ARIA相關(guān)的死亡案例。盡管如此，F(xiàn)DA仍要求Leqembi在商品標(biāo)簽上添加“黑框警告”，提示ARIA風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的疑問(wèn)

Endpoints報(bào)道稱(chēng)，F(xiàn)DA咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議上的一個(gè)大問(wèn)題可能是：兩種治療方法的安全性差異是由藥物本身還是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)差異導(dǎo)致的。Donanemab直接靶向淀粉樣斑塊，而Leqembi靶向被稱(chēng)為低聚物和原纖維的較小淀粉樣蛋白團(tuán)塊。此外，禮來(lái)試驗(yàn)的參與者淀粉樣蛋白水平較高，認(rèn)知障礙測(cè)試得分略差。

禮來(lái)顧問(wèn)、兼退伍軍人事務(wù)波士頓醫(yī)療保健系統(tǒng)認(rèn)知與行為神經(jīng)病學(xué)主任的安德魯·布德森（Andrew Budson）在接受Endpoints采訪時(shí)表示：“其中一些（安全性）差異可能只是由于參與者淀粉樣蛋白數(shù)量不同，如果大腦中有更多淀粉樣蛋白，患者可能會(huì)有更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。”

在禮來(lái)的試驗(yàn)中，一旦PET掃描顯示Donanemab已基本清除患者大腦中的淀粉樣斑塊，患者就可以停止使用每四周給藥一次的Donanemab，而使用Leqembi的患者需要每?jī)芍芤淮纬掷m(xù)給藥。

對(duì)患者來(lái)說(shuō)，使用Donanemab可能具有更大的經(jīng)濟(jì)和臨床獲益。但問(wèn)題在于，在現(xiàn)實(shí)世界中，患者不太可能像研究中那樣頻繁進(jìn)行腦部掃描。對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，患者應(yīng)何時(shí)停止腦部掃描是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

Donanemab和Leqembi都通過(guò)清除大腦中的淀粉樣蛋白起效，但禮來(lái)還在研究中納入了Tau蛋白。有研究認(rèn)為，淀粉樣蛋白積聚可能導(dǎo)致Tau蛋白纏結(jié)，但這一觀點(diǎn)也頗受爭(zhēng)議。

禮來(lái)發(fā)現(xiàn)，Donanemab在75歲以下、Tau蛋白水平低至中等水平的患者中效果更好，可減緩近50%的認(rèn)知能力下降。而Tau水平高的患者獲益甚微，疾病減緩了大約20%。

FDA認(rèn)為，禮來(lái)的研究證實(shí)了Tau蛋白較少的患者情況更好。但對(duì)Tau蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)比較困難，“Tau蛋白成像在美國(guó)尚未被廣泛使用，可能對(duì)藥物使用造成額外的負(fù)擔(dān)和限制。”美國(guó)阿爾茲海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官霍華德·菲利特（Howard Fillit）說(shuō)。

Donanemab的延遲獲批或許也與FDA官員的態(tài)度有關(guān)。2021年，F(xiàn)DA在巨大的反對(duì)聲浪下批準(zhǔn)渤健的阿爾茲海默病藥物Aduhelm上市，其中前FDA神經(jīng)病學(xué)辦公室主任比利·鄧恩（Billy Dunn）被指在Aduhelm獲得批準(zhǔn)之前與渤健合作，提供助力。由于商業(yè)化失敗，渤健在2024年1月放棄了Aduhelm的所有權(quán)。

在比利·鄧恩離開(kāi)后，F(xiàn)DA有可能對(duì)這類(lèi)藥物采取更謹(jǐn)慎的態(tài)度。“也許FDA只是想保持謹(jǐn)慎，或者FDA收到了新的安全性問(wèn)題信息，對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有擔(dān)憂(yōu)，而這些擔(dān)憂(yōu)在公開(kāi)發(fā)表的數(shù)據(jù)中并不明顯。”美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School）醫(yī)學(xué)教授Aaron Kesselheim說(shuō)，他在Aduhelm上市后辭去了FDA神經(jīng)病學(xué)藥物咨詢(xún)委員會(huì)成員職務(wù)。

延遲上市批準(zhǔn)并不意味著Donanemab折戟。“FDA很可能會(huì)批準(zhǔn)它，我不覺(jué)得有人認(rèn)為它不起作用。”布德森說(shuō)。

延遲批準(zhǔn)消息披露以來(lái)，禮來(lái)的股價(jià)有小幅度下跌。禮來(lái)在公告中稱(chēng)，F(xiàn)DA推遲批準(zhǔn)Donanemab上市的決定不會(huì)改變禮來(lái)2024年的財(cái)務(wù)導(dǎo)向。

轉(zhuǎn)載來(lái)源：澎湃新聞 作者：曹年潤(rùn)