新藥研發(fā)往往九死一生，且研發(fā)周期長、耗資巨大，因此素有“十年十億美金”之說。那么，如果能在新藥研發(fā)的過程中，引入人工智能的力量，又是否會帶來不一樣的結(jié)果？

近日，國內(nèi)AI制藥獨角獸之一的英矽智能在《自然-生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）雜志發(fā)表研究論文，揭示了公司使用人工智能開發(fā)的TNIK抑制劑，從靶點發(fā)現(xiàn)到臨床II期的研發(fā)全過程，并首度披露該款A(yù)I藥物的臨床前和臨床試驗數(shù)據(jù)。

截至目前，全球尚沒有一款A(yù)I研發(fā)藥物成功上市，而英矽智能的這款TNIK抑制劑（INS018-055）不僅研發(fā)進度超前，更是一款全新靶點的“First-in-Class”全球首創(chuàng)新藥，研發(fā)難度與風(fēng)險較之其他創(chuàng)新藥通常更高，因此其一舉一動可謂備受業(yè)界矚目。

“做創(chuàng)新藥，還是做‘First-in-Class’這種全新靶點，因為項目風(fēng)險比較高，所以坦率來說，從早期的靶點發(fā)現(xiàn)，到分子設(shè)計，再到后面的臨床驗證，我們一路過關(guān)斬將既有期待，又很忐忑。”

“但好在到目前為止，不管是臨床進度還是這款藥物所展現(xiàn)出來的安全性，均符合我們的預(yù)期。”在接受《科創(chuàng)板日報》記者采訪時，英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官、藥物研發(fā)負責(zé)人任峰博士坦言道。

▌用AI開發(fā)全球首款TNIK抑制劑

與傳統(tǒng)藥物研發(fā)相比，AI制藥被認(rèn)為可以提高、優(yōu)化新藥研發(fā)的效率及質(zhì)量，降低臨床失敗概率及研發(fā)成本。因此，隨著創(chuàng)新藥研發(fā)熱潮的到來，AI制藥領(lǐng)域日益受到青睞，全球各大藥廠和生物科技公司積極投身其中。統(tǒng)計顯示，截至2023年底，僅在國內(nèi)AI制藥公司就已經(jīng)超過90多家。

英矽智能正是其中一家。公司成立于2014年，目前擁有針對29個藥物靶點的31條管線，并有3條已進入臨床階段，而治療特發(fā)性肺纖維化的ISM001-055是研發(fā)進度最快的一款候選藥物，目前處于II期臨床。

公開資料顯示，特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種會導(dǎo)致肺功能進行性、不可逆轉(zhuǎn)下降的慢性肺部疾病，也被稱為“不是癌癥的癌癥”。由于IPF致病機制尚不明確，藥物研發(fā)面臨一定挑戰(zhàn)，因此已上市藥物并不多，現(xiàn)有的靶向療法只有尼達尼布和吡非尼酮兩種。

與這些上市藥物相比，ISM001-055比較特殊的是，它是通過抑制TNIK（TRAF2與NCK相互作用激酶）治療纖維化相關(guān)適應(yīng)癥，而TNIK是英矽智能利用其人工智能藥物研發(fā)平臺Pharma.AI“挖掘”到的最有潛力的抗纖維化靶點。

雖然既往研究曾揭示TNIK與多種纖維化驅(qū)動生物通路的間接關(guān)聯(lián)，但從未提出將其作為IPF的治療靶點。因此，針對TNIK靶點，目前全球也僅有英矽智能在臨床上開發(fā)化合物。

任峰表示，雖然特發(fā)性肺纖維化被定義成罕見病，但根據(jù)NIH數(shù)據(jù)，這個疾病在全球依然影響了500萬左右的病人，并且現(xiàn)有上市藥物都有比較突出的胃腸道毒副作用，導(dǎo)致很多患者治療耐受性較差，乃至被迫停藥，因此在臨床上仍然存在著較大未被滿足的需求。

“所以，我們希望能夠通過人工智能開發(fā)更好的特發(fā)性肺纖維化治療藥物。”任峰說，“就作用機制來看，已經(jīng)開展的研究顯示，ISM001-055不僅有抑制免疫的作用，還可以直接抗纖維化，這也是這款A(yù)I藥物跟其他特發(fā)性肺纖維化藥物相比，作用機制比較新穎的地方。”

▌進入關(guān)鍵II期臨床，勝算多少？

雖然利用人工智能開發(fā)的新藥不少，但人工智能在其中扮演的角色并不完全一樣。

“很多AI制藥公司，只是用AI做一部分藥物發(fā)現(xiàn)，比如有的是針對老靶點，設(shè)計新的分子；有的則是老的分子，通過靶點研究，發(fā)現(xiàn)老藥新用策略……而像ISM001-055這樣，在臨床前的研究中，每一個重要環(huán)節(jié)都有人工智能參與的，還很少見。”任峰談到。

據(jù)悉，英矽智能自研商業(yè)化人工智能藥物研發(fā)平臺Pharma.AI主要包括三個功能模塊，在此次的ISM001-055項目中，這三大模塊各司其職、各顯所長：

“我們先是通過對比纖維化病人和健康人的數(shù)據(jù)，利用PandaOmics這個平臺，幫助我們找到一個針對特發(fā)性肺纖維化疾病的全新靶點TNIK。”

“接著，我們又利用Chemistry42，針對TNIK蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)合成并測試了78個分子，最終找到了理想的候選化合物INS088-055，這也是我們合成測試的第55個化合物。”

“同時，我們通過了inClinico預(yù)測了INS088-055從臨床II期到臨床III期的轉(zhuǎn)化成功率。”任峰說。

而從AI輔助的靶點發(fā)現(xiàn)、分子設(shè)計優(yōu)化，到ISM001-055于2021年2月被正式提名為臨床前候選化合物，據(jù)記者了解，整個過程合計耗時18個月，投入資金數(shù)百萬美元。這較之用傳統(tǒng)方式需花上四年多時間、數(shù)千萬美元，時間和資金成本都有了大幅減少。

就臨床表現(xiàn)而言，據(jù)任峰介紹，2023年ISM001-055相繼在新西蘭和中國完成I期臨床試驗，“顯示這款藥物有著比較好的安全性和藥代動力學(xué)性質(zhì)，可以一天一次給藥或者一天兩次給藥”。

目前，ISM001-055已進入Ⅱa期臨床試驗，在該階段主要是探索患者服藥3個月的安全性。據(jù)悉，這項臨床計劃在中美同步開展，將分別入組60名患者。截止目前，中國已經(jīng)完成40名患者的入組，美國也入組了3名患者。

“目前來看，ISM001-055的安全性是沒有問題的，所以我們覺得Ⅱa期臨床會有比較高的成功可能性。不過，對于ISM001-055來說，更為關(guān)鍵還是Ⅱb期臨床，也就是觀察藥物在少數(shù)病人身上的有效性。如果能夠順利走過Ⅱb期臨床，那么我們認(rèn)為ISM001-055最終成功的可能性也將大大提高。”任峰表示。

經(jīng)歷2020-2021年的熱潮之后，如今全球AI制藥行業(yè)已慢慢回歸冷靜。特別是2023年以來，有不少AI制藥龍頭頻頻傳出管線失利的負面消息，且都倒在了關(guān)鍵性臨床II期，給整個行業(yè)的前景蒙上了一層陰影。

而ISM001-055在未來能否順利走完整個臨床過程，率先實現(xiàn)“AI制藥”概念在真實世界的有力驗證，《科創(chuàng)板日報》記者也將予以持續(xù)關(guān)注。

來源：財聯(lián)社 作者：徐紅