1月26日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，諾和諾德司美格魯肽片獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市, 用于治療2型糖尿病。這是國內(nèi)首個(gè)獲批上市的口服GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動(dòng)劑。

司美格魯肽片（商品名：Rybelsus）是司美格魯肽的口服劑型，由司美格魯肽和吸收增強(qiáng)劑SNAC組成。SNAC可以局部升高pH從而保護(hù)司美格魯肽不被蛋白酶降解，另一方面還能促進(jìn)司美格魯肽跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)來增強(qiáng)胃內(nèi)吸收。

據(jù)醫(yī)藥魔方，口服司美格魯肽的降糖效果在10項(xiàng)PIONEER臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，共涉及9543例2型糖尿病患者。PIONEER項(xiàng)目的一系列“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)分別證實(shí)了口服司美格魯肽在降低HbA1c、減輕體重方面較西格列汀、恩格列凈、利拉魯肽具有顯著優(yōu)勢(shì)，而且口服司美格魯肽具有與其他GLP-1藥物一致的安全性和耐受性，最常見的不良事件主要是惡心。

并且，試驗(yàn)結(jié)果顯示，服用劑量越大，降糖效果越好。在諾和諾德公布的PIONEER PLUS 3期試驗(yàn)中，在需要強(qiáng)化治療的2型糖尿病患者中，在1至3種穩(wěn)定劑量的口服降糖藥物基礎(chǔ)上，加用口服司美格魯肽25mg和50mg與14mg進(jìn)行療效和安全性比較。該試驗(yàn)達(dá)到其主要終點(diǎn)，即展示了52周時(shí)口服司美格魯肽25mg和50mg治療組相比14mg治療組，實(shí)現(xiàn)了更優(yōu)的HbA1c降幅（糖化血紅蛋白）。

不過值得注意的是， 胃腸道事件在劑量遞增階段最為顯著，相比于口服司美格魯肽14mg，在口服司美格魯肽25mg和50mg中更為常見。也就是說，服用劑量越大，不良反應(yīng)越明顯。

在司美格魯肽片的糖尿病適應(yīng)癥獲批上市后，市場(chǎng)更為關(guān)注的是其減重適應(yīng)癥何時(shí)能夠上市。據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，司美格魯肽口服劑型的減肥適應(yīng)癥仍在三期臨床階段。

諾和諾德試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，口服司美格魯肽50mg具有良好的減重效果。據(jù)諾和諾德官網(wǎng)消息，2023年5月，諾和諾德公布，在OASIS1試驗(yàn)中，口服司美格魯肽50mg在肥胖癥和超重患者中實(shí)現(xiàn)15.1%的減重。

OASIS1是一項(xiàng)為期68周的療效和安全性試驗(yàn)，在667名成年肥胖癥或超重并伴有至少一種合并癥的患者中，每日給藥一次口服司美格魯肽50mg與安慰劑進(jìn)行比較用于體重管理。兩個(gè)治療組均結(jié)合生活方式干預(yù)。該試驗(yàn)達(dá)到其主要終點(diǎn)，在68周時(shí)，口服司美格魯肽50mg相比于安慰劑展示出了具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義更優(yōu)的體重降幅。

不過，與上述試驗(yàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)的規(guī)律相似，在此項(xiàng)試驗(yàn)中，口服司美格魯肽50mg最常見的不良事件為胃腸道事件，絕大多數(shù)為輕中度，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)可逐漸減輕。胃腸道事件主要發(fā)生在劑量遞增階段。 

此前，即2021年2月，司美格魯肽注射液已在我國獲批上市。目前，國內(nèi)的司美格魯肽劑型可以分為司美格魯肽注射液、司美格魯肽片兩種。司美格魯肽注射液的規(guī)格有2mg/1.5 mL（1.34mg/mL）、4mg/3 mL（1.34mg/mL），一周注射一次；司美格魯肽片的規(guī)格有3mg、7mg、14mg，每日口服一次。

目前在國內(nèi)，雖然司美格魯肽注射液沒有獲批減肥適應(yīng)癥，但許多人自行購買用于減肥已是蔚然成風(fēng)，在口服版上市后，幾乎可以肯定類似的情況會(huì)再一次發(fā)生。

不過，除了沒有獲批減肥適應(yīng)癥這一風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)外，使用口服的司美格魯肽用于減肥，還有另一大困難。

單看司美格魯肽的注射劑型和口服劑型的規(guī)格可以發(fā)現(xiàn)，口服劑型的劑量相較注射劑型更大。這是因?yàn)榭诜┬鸵脒_(dá)到注射劑型的血藥濃度，需要更大的劑量。SUSTAIN系列和PIONEER系列研究發(fā)現(xiàn)，7mg、14mg口服司美格魯肽片分別與和0.5mg、1.0mg皮下注射的司美格魯肽具有相似的血藥濃度。

但是司美格魯肽的口服劑型要想達(dá)到和注射劑型一樣的效果，并不僅是單純?cè)黾觿┝烤涂梢詫?shí)現(xiàn)。這由司美格魯肽的分子結(jié)構(gòu)決定。司美格魯肽是一種多肽分子，而這種分子藥物在口服中易受酶降解、滲透性低、受胃腸道環(huán)境影響嚴(yán)重等，導(dǎo)致口服的生物利用度低。

此前便有自行購買海外口服司美格魯肽片劑的消費(fèi)者向界面新聞?dòng)浾咄嘎叮诜粌H劑量大，而且效果也一般。

而司美格魯肽口服劑型則采用了一種口服遞送技術(shù)，如開頭所說，司美格魯肽片在原有司美格魯肽分子的肽鏈基礎(chǔ)上加入了吸收促進(jìn)劑SNAC，從而保護(hù)進(jìn)入胃內(nèi)的司美格魯肽分子減少被胃蛋白酶降解，增加口服給藥途徑的生物利用度。

此外，司美格魯肽片還是國內(nèi)第一款口服多肽藥物，這也就意味著后續(xù)類似的口服多肽藥物獲批的可能性更大。目前，國內(nèi)也有多家藥企正在研發(fā)口服多肽GLP-1藥物，華東醫(yī)藥、先為達(dá)、聞泰醫(yī)藥等均有所布局。

文章來源：界面新聞

作者：唐卓雅