GLP-1R作為近年來的明星靶點，受到了各界的廣泛關(guān)注。今年以來由于司美格魯肽和替爾泊肽在減重適應(yīng)癥的優(yōu)異表現(xiàn)，已經(jīng)衍生出了“減肥概念股”，一時間風(fēng)頭無二。

司美格魯肽和替爾泊肽都是多肽類藥物，除了這兩個頭部產(chǎn)品，全球在研的GLP-1R藥物多屬于肽類。目前全球已有多款GLP-1多肽類藥物獲批上市，包括短效的艾塞那肽、利拉魯肽、利斯那肽和貝那魯肽等以及長效的艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽、替爾泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等。其中司美格魯肽、替爾泊肽和仁會醫(yī)藥的貝那魯肽獲批了減肥的適應(yīng)癥。

由于多肽類藥物在胃腸道易被酶解，口服生物利用度較低的特性，除了司美格魯肽口服版（Rybelsus）以外，其他獲批的GLP-1RA均為皮下注射劑。一代的GLP-1R激動劑例如艾塞那肽等藥物需要多次注射，患者用藥的依存性較差。對于廣大的用藥人群來說，每月打一針比每天打一針更加吸引人，如果能將注射改成口服那就更好了。目前GLP-1RA領(lǐng)域的競爭日益激烈，降低給藥頻率或者改變給藥途徑對于提高市場占有率具有更大的幫助。

那如何提高GLP-1RA的用藥依從性呢？目前針對GLP-1R靶點藥物的優(yōu)化主要有兩個方向：一是長效化，二是口服化。

GLP-1R激動劑的長效化

多肽類GLP-1RA在體內(nèi)有兩個失活途徑：一是在體內(nèi)被二肽基肽酶4（DPP-4）水解，二是通過腎臟濾過被排出。

常見的GLP-1RA長效化改造方式包括化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，對DPP-4等酶切位點進行定點修飾而避免被在體內(nèi)快速代謝，代表藥物有司美格魯肽等。

其次是通過聚乙二醇化增加藥物的相對分子質(zhì)量，從而減少腎臟濾過，代表藥物聚乙二醇洛塞那肽等。

再者，可以通過載藥系統(tǒng)的變化，延長藥物在體內(nèi)的釋放時間而達(dá)到長效化的目的，代表藥物艾塞那肽微球等。

目前由于長效藥物司美格魯肽的強勁表現(xiàn)，諾和諾德已經(jīng)宣布減產(chǎn)中效藥物利拉魯肽。

鴻運華寧針對GLP-1R激動劑的長效化給出了一個很有意思的解題思路，那就是串聯(lián)GLP-1多肽類似物和GLP-1R單抗的融合蛋白（Glutazumab），在這一思路下，Glutazumab半衰期顯著延長，降糖適應(yīng)癥已能達(dá)到每兩周甚至每月給藥一次，該藥目前處于III期臨床。

再生元將腫瘤藥物ADC的研發(fā)思路延伸到代謝疾病，將無拮抗活性的GLP-1R抗體與GLP-1RA偶聯(lián)，可謂萬物皆可偶聯(lián)。再生元給這項技術(shù)起了個新的名詞：antibody-tethered drug conjugates (ATDCs)。不同于攜帶細(xì)胞毒藥物的ADC，ATDC的連接子不需要斷裂。由于鏈接了GLP-1R抗體，在大大增加藥物親和力的同時也增加了藥物的相對分子質(zhì)量，提高了GLP-1多肽類似物的穩(wěn)定性和半衰期。2023年9月14日公開的專利WO2023173132A1中，ATDC在單次給藥后減重效果至少能持續(xù)4周。

GLP-1R激動劑的口服化

多肽藥物口服化的探索已歷經(jīng)多年。與小分子藥物不同，多肽類藥物口服后需要借助載體轉(zhuǎn)運，歷經(jīng)胃酸、消化酶等多重關(guān)卡才能吸收入血。

Rybelsus得益于SNAC技術(shù)。SNAC全稱為N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉，是Eligen平臺篩選出來的高效促滲透劑，不僅能局部升高pH為藥物創(chuàng)造堿性環(huán)境，避免其被胃蛋白酶降解，還能增強胃黏膜通透性，促進跨膜轉(zhuǎn)運，增加藥物胃內(nèi)吸收。

但Rybelsus需每日服用一次，對飲食和飲水都有近乎嚴(yán)苛的要求。雖然Rybelsus的技術(shù)還不是最優(yōu)的，但對于多肽藥物口服化的研發(fā)或許能催化口服胰島素的問世。

GLP-1R激動劑的口服化的另一個思路是小分子制劑。

不過GLP-1R屬于高度保守的B類G蛋白偶聯(lián)受體，而且GLP-1與GLP-1R結(jié)合激活的機制較為復(fù)雜，小分子藥物開發(fā)困難重重。但是新藥研發(fā)總是在克服重重困難后才能繼續(xù)前進。

2018年，禮來花費5000萬美元買斷了LY3502970，該小分子I期臨床研究顯示，試驗組對比安慰劑，患者HbA1c可降低1.5%~1.8%，減重1.6~5kg。目前該藥為全球進展最快的小分子GLP-1RA，已開展了8項III期臨床試驗。

除了禮來，輝瑞也手握Danuglipron這一藥物。不過近日，輝瑞在公布了Danuglipron的 2b 期臨床試驗（NCT04707313）初步數(shù)據(jù)后對外表示，不計劃推進Danuglipron的III期臨床開發(fā)。該試驗針對患有肥胖癥但未患 2 型糖尿病的成人，雖然達(dá)到了主要終點，表明體重與基線相比發(fā)生了具有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著變化，但停藥率高達(dá)50%。

阿斯利康在不久前以首付1.85億美元的巨資引進了誠益生物的小分子GLP-1RA。

國內(nèi)的恒瑞、銳格醫(yī)藥、華東醫(yī)藥以及信立泰都有在研的小分子GLP-1RA。

結(jié) 語

GLP-1R這一靶點的適應(yīng)癥近年來不斷拓展，除了糖尿病和減肥適應(yīng)癥，在NASH、慢性腎病甚至阿爾茲海默癥等領(lǐng)域都出現(xiàn)了GLP-1RA的身影。對于這一片百億美元甚至千億美元的市場來說，不斷優(yōu)化藥物療效，不斷提高患者用藥依存性，意味著掌握市場主動性。創(chuàng)新永無止境，未來肯定會有更高效、更便捷的藥物問世，讓我們共同期待。

來源：藥智頭條 作者：泠然