11月30日，由生成式人工智能（AI）驅(qū)動的臨床階段生物科技公司英矽智能宣布，已啟動潛在“全球首創(chuàng)”PHD抑制劑ISM5411的臨床試驗用于炎癥性腸病治療（IBD）。

至此，英矽智能的臨床管線數(shù)量已追平目前AI制藥賽道市值排名第一的公司——美國Recusion Pharmaceuticals。

據(jù)英矽智能官方公眾號，ISM5411由英矽智能自有Pharma.AI藥物研發(fā)平臺賦能設計與開發(fā)，是第五個進入臨床階段的AI新藥項目。正在進行的1期臨床試驗（NCT06012578）計劃招募76名健康受試者，旨在評估口服候選藥物在遞增劑量下的安全性、耐受性、藥代動力學特征與食物效應，現(xiàn)已在澳大利亞完成首批健康受試者給藥。

英矽智能方面向澎湃科技表示，ISM5411目前正在劑量遞增試驗中，已完成前兩個劑量組的給藥。為在更廣大的群體中對ISM5411進行評估，其計劃在1a期臨床試驗完成后，于中國、美國等地開展國際多中心臨床試驗（MRCT），擬開設三個治療組和一個安慰劑組，具體劑量將根據(jù)Ia期研究結(jié)果確定。

據(jù)悉，IBD是一種病因不明的非特異性慢性腸道炎癥性疾病，最主要的兩種類型是潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。IBD的常見癥狀是嚴重腹痛、腹瀉、營養(yǎng)不良等。不僅如此，IBD還會影響身體其它部位，如關(guān)節(jié)、眼睛、口腔、肝臟、膽囊和皮膚，同時還可能會增加腸道受累部位癌變的風險。

流行病學數(shù)據(jù)顯示，目前全球約有600-800萬IBD患者，其中歐洲IBD患者已超過300萬，美國IBD患者超過200萬。隨著社會工業(yè)化和生活方式西方化的雙重影響，中國的IBD患者數(shù)量逐年上漲，近10年漲幅達24倍。有研究預計，到2025年，中國將有近150萬IBD患者。

據(jù)Evaluate Pharma預測，2028年全球自身免疫性藥物市場規(guī)模將達到1400億美元，其中IBD藥物市場規(guī)模將達到280億美元，占據(jù)20%的市場份額。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，預計未來五年中國IBD藥物市場規(guī)模將保持持續(xù)增長態(tài)勢，到2024年有望突破100億元人民幣。近年來，IBD已經(jīng)成為制藥界的“新寵”。

英矽智能方面介紹，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病目前都無法治愈，且會使患者罹患結(jié)直腸癌的風險提升四倍。目前，IBD標準治療包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等，主要目的在于消除癥狀、預防復發(fā)，作用機制多以抗炎為主，均不能達到治愈效果。其中，依賴于免疫抑制的IBD療法可能會導致慢性感染、腫瘤性疾病等不良事件，增加疾病負擔。

腸道黏膜修復是近年來IBD療法開發(fā)的新方向，遺傳和臨床證據(jù)顯示，腸道黏膜修復與IBD良好預后關(guān)系密切。英矽智能的ISM5411選擇PHD作為藥物靶點，有望通過同時靶向炎癥控制、黏膜保護、腸道免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)等機制，為IBD治療提供創(chuàng)新選擇。

研究表明，PHD2在調(diào)節(jié)缺氧誘導引子1α（HIF-1α）的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性方面起著關(guān)鍵作用，而HIF-1α可驅(qū)動腸道屏障保護基因表達。此外，PHD在IBD患者中明顯上調(diào)，并與炎癥細胞因子和細胞凋亡標志物的表達密切相關(guān)。這均表明PHD是治療IBD 的潛力靶點。

該候選藥物由英矽智能自有分子生成引擎Chemistry42輔助開發(fā)。英矽智能方面介紹，其研發(fā)團隊基于該平臺，針對PHD靶點蛋白結(jié)構(gòu)，進行了基于結(jié)構(gòu)的小分子生成。得到一系列結(jié)構(gòu)新穎、結(jié)合模式獨特以及活性優(yōu)異的先導化合物后，科學家團隊進一步開展藥物化學優(yōu)化與改造，最終于2022年1月提名ISM5411，這是一款具有腸道限制性的口服PHD特異性抑制劑臨床前候選化合物。

據(jù)其介紹，ISM5411是一款口服腸道限制性小分子抑制劑。臨床前研究顯示，ISM5411具有腸道限制性，直接在腸道（IBD疾病靶器官）生效。腸道限制性指通過各種各樣的方式，使口服藥物富集在胃腸道組織并作用于腸道靶點，減少其全身性的暴露，避免脫靶（off-target）和在靶（on-target）的副作用，因此顯示出更良好的安全性。

文章來源：澎湃新聞

作者：曹年潤