誰將拿下NASH百億市場？

藥智新聞2023-11-29 17:32

非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是近年來行業(yè)公認的待解決疾病，擁有廣泛的患病人群和醫(yī)藥市場需求。

據(jù)弗若斯特沙利文預測，到2025年全球NASH藥物市場將＞100億美元，并于2030年＞300億美元。當前，已有數(shù)百個藥物進入到臨床開發(fā)，但尚未有品種獲FDA批準。

在挺進NDA和臨床III期的品種當中，筆者對熱門品種進行重點信息梳理，以最快、最直觀的展現(xiàn)NASH領(lǐng)域的重點品種特點。

“意難平”的奧貝膽酸

奧貝膽酸是InterceptPharmaceuticalsInc開發(fā)的一款FXR激動劑，最早于2016年獲美國FDA批準上市，適應癥為膽汁性肝硬化，后于EMEA批準用于原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療。

對于NASH適應癥的開發(fā)，奧貝膽酸在該領(lǐng)域處于第一梯隊。早在2015年，該品種就在適應癥NASH肝纖維化方面獲得FDA的突破性療法認定，且是第一個在NASH領(lǐng)域進入到臨床III期的品種，并進展到美國FDA方面的注冊申請。但遺憾的是，在今年上半年，開發(fā)公司Intercept官宣FDA再次拒絕該品種的注冊申請，并在回復函中提到“在NASH中重新提交的NDA至少需要成功完成REGENERATE研究的長期臨床結(jié)果”，多次負面結(jié)果的疊加也導致了奧貝膽酸在NASH領(lǐng)域的階段性研究暫停。

進一步從數(shù)據(jù)來看，早期REGENERATE公開的數(shù)據(jù)顯示：治療18個月時，奧貝膽酸高劑量組中23%的患者實現(xiàn)了纖維化改善≥1級且NASH無惡化，而安慰劑組僅達到12%，但高劑量組瘙癢發(fā)生率高達51%，而安慰劑組僅為19%；同時奧貝膽酸會導致LDL-C升高，以及存在潛在的心血管風險。二次中期數(shù)據(jù)分析顯示，高劑量組有22.4%患者的纖維化改善≥1級且NASH無惡化，安慰劑組為9.6%，但高劑量組瘙癢發(fā)生率55%，安慰劑組為24%。

微信圖片_20231127090531.png

圖1FDA拒絕&Intercept暫停NASH投資

圖片來源：https://firstwordpharma.com/story/5754177

瑞司美替羅挺進NDA

行業(yè)關(guān)注度較高的THRβ激動劑瑞司美替羅（Resmetirom），已于2023年7月開展了注冊申請工作，是目前最具潛力獲FDA批準的NASH品種。

瑞司美替羅的開發(fā)公司為Madrigal，最初由羅氏開發(fā)，并于2016年開展相關(guān)的NASH研究，2019年于多個國家開展III期臨床，并主推NASH。2023年上半年，該品種獲FDA突破性療法認定，2023年7月進行注冊申請，適應癥為“非酒精性脂肪性肝炎伴肝纖維化”，且當前已納入優(yōu)先審評。

為了推進該品種在NASH適應癥的突破，Madrigal已經(jīng)開展4個III期臨床，以證明該品種的安全有效。2023年11月，Madrigal公開了MAESTRO-NASH的部分試驗結(jié)果：給藥100mg瑞司美替羅，約70%患者存在≥30%的MRI-PDFF，而≥30%MRI-PDFF與NASH的緩解（96%的患者）和纖維化的改善（88%的患者）關(guān)聯(lián)度極高。該組MRI-PDFF總體中位降低率為52%。另，該品種耐受性方面，主要為輕度和短暫性腹瀉以及輕度惡心。

微信圖片_20231127090534.png

圖2MAESTRO-NASH主要終點分析

圖片來源：https://ir.madrigalpharma.com/static-files/e8a35f47-f841-49d4-9c21-781f41177609

“火出圈”的司美格魯肽

Semaglutide，憑借在GLP-1領(lǐng)域的大放異彩，已經(jīng)成為整個藥物研發(fā)領(lǐng)域的全明星品種，熱度不亞于曾經(jīng)的O藥、K藥，臨床主要用于治療2型糖尿病和肥胖。

2020年12月，司美格魯肽在NASH領(lǐng)域的藥物研發(fā)已經(jīng)進入臨床III期，且相繼于多個國家和地區(qū)啟動臨床（包括中國）。2023年3月，還啟動了相關(guān)非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化的臨床工作。

II期臨床NN9931-4296（NCT02970942）研究結(jié)果：Semaglutide（0.1mg、0.2mg、0.4mg）VS安慰劑組，72周NASH病理消退且肝纖維化未進展的患者比例為40%、36%、59%vs17%，達主要終點。PS：受試人群為NASH合并肝纖維化（F1-3期）。

另，司美格魯肽還啟動了與FXR激動劑cilofexor/ACC抑制劑firsocostat聯(lián)用的工作，結(jié)果顯示：司美格魯肽單藥組觀察到NASH和肝纖維化的改善，聯(lián)合組進一步提升療效；且無論是單藥組還是聯(lián)合用藥組均表現(xiàn)了較好的耐受性。

在中國，NASH方面的臨床試驗為CTR20211818，題目為“Semaglutide對非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎受試者的影響”，主要終點為“脂肪性肝炎緩解且肝纖維化無惡化（是/否）-72周”、“肝纖維化改善且脂肪性肝炎無惡化（是/否）-72周”和“至首例肝臟相關(guān)臨床事件的時間（復合終點）-240周”。

微信圖片_20231127090537.png

圖3Semaglutide-CTR20211818試驗信息

圖片來源：http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

Lanifibranor，正大天晴重倉開發(fā)

PPAR激動劑家族，是NASH藥物開發(fā)的重要組成，當前國內(nèi)外關(guān)注度較高的應為Lanifibranor，以開發(fā)NASH適應癥為首要方向。該品種的原研公司為Inventiva，后正大天晴藥業(yè)參與到該品種的開發(fā)當中，當前已進入到臨床III期，且分別于美國、中國獲得突破性療法認定。

該品種II期臨床數(shù)據(jù)顯示：受試者為伴有肝脂肪變性和中重度壞死性炎癥且無肝硬化的NASH患者，給藥lanifibranor1200mg，試驗組脂肪變性活動性纖維化（SAF）活動度評分至少降低2分且肝纖維化不惡化的患者比例顯著高于安慰劑組。另，受試者為伴2型糖尿病患者，給藥lanifibranor800mg，試驗組肝臟脂肪含量相比安慰劑組顯著下降。試驗期間，lanifibranor的安全性顯示胃腸道事件的發(fā)生率增加（如腹瀉和惡心），以及外周水腫。

國內(nèi)，Lanifibranor共登記兩項臨床試驗，分別為“評價Lanifibranor單次和多次給藥的藥代動力學特征和安全性（CTR20233135）”和“評價lanifibranor治療無肝硬化、伴2期（F2）/3期（F3）肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有效性和安全性（CTR20232876）”。

其中，CTR20232876為一項III期臨床，目的為“旨在評價lanifibranor在NASH伴肝纖維化成人受試者中的作用。主要隊列兩個周期的主要目的是：雙盲安慰劑對照（DBPC）期（A部分）評估與安慰劑相比，lanifibranor在NASH緩解同時經(jīng)肝組織學評估纖維化改善方面的效果。雙盲試驗藥擴展（ATE）治療期（B部分）評估DBPC期后lanifibranor的安全性。”

微信圖片_20231127090540.png

圖4Lanifibranor-CTR20232876臨床終點設定

圖片來源：http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

試驗設計&終點選擇，

是機會也是挑戰(zhàn)！

近年來，NASH藥物開發(fā)的大環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了重大變化，特別要關(guān)注監(jiān)管方的動向。2021年1月，F(xiàn)DA提出了這類藥物獲批的另一種途徑，即申辦方需要進行2項III期試驗，一項是在高危NASH人群中使用肝臟組織學作為替代終點，另一項是在代償性肝硬化人群中使用主要不良事件作為終點，來共同證明有效性和安全性，基于此將可能獲得對伴有F2-F4纖維化NASH的完全批準。因此，一些申辦方開始嘗試并更改臨床計劃及終點設定。

而我國，2019年CDE發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術(shù)指導原則(試行)》，并明確重點指標評價“有效性評價終點包括臨床結(jié)局終點和肝組織學替代終點，以及血清生化檢查、影像學檢查等其他探索性終點”。

另，對于確證臨床獲益的試驗，鑒于組織學改善的替代終點與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未確立，應進行臨床試驗確證臨床結(jié)局的獲益。推薦以下復合終點：出現(xiàn)失代償事件（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦病）、肝移植、MELD評分≥15、肝細胞癌、全因死亡。對于NASH無肝硬化的患者，還包括進展至肝硬化。

表1終點指標評價方法及具體內(nèi)容

微信圖片_20231127090542.png