經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 黃一帆 一位再鼎醫(yī)藥（9688.HK）內(nèi)部人士告訴記者，在近兩天中，公司一直在回復(fù)媒體關(guān)于LUNAR研究的各種問題。

盡管距離報告發(fā)布已經(jīng)過去數(shù)日，但市場關(guān)注度仍然不減。

再鼎醫(yī)藥和Novocure公司在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上首次公布了上述研究的積極結(jié)果。這項名為LUNAR的三期臨床研究主要是為評估腫瘤電場治療TTFields聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性。

早在2011年，F(xiàn)DA就已批準(zhǔn)Novocure的電場療法用于復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。因此，LUNAR研究將作為TTFields沖擊肺癌領(lǐng)域的關(guān)鍵戰(zhàn)役。

而從公布的三期臨床結(jié)果來看，LUNAR研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)，當(dāng)TTFields聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療中位總生存期(OS)有顯著統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的3個月改善。

根據(jù)再鼎醫(yī)藥方面的說法，Novocure已遞交LUNAR臨床研究結(jié)果，發(fā)表在高級別同行審閱的醫(yī)學(xué)期刊上。LUNAR臨床研究數(shù)據(jù)有望作為2023年下半年向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 提交上市前批準(zhǔn)(PMA)的基礎(chǔ)。

而對于2018年引進(jìn)該療法大中華區(qū)權(quán)益的再鼎醫(yī)藥來說，上述LUNAR研究的積極結(jié)果也將直接決定國內(nèi)的此項產(chǎn)品的收益。再鼎醫(yī)藥方面表示，公司為LUNAR研究的中國部分做出了貢獻(xiàn)，計劃在Novocure向FDA遞交后，向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交上市許可申請 (MAA)。

從目前來看，市場對于上述臨床試驗結(jié)果并不買單。在消息發(fā)布后，NovoCure股價當(dāng)天大跌43.04%，再鼎醫(yī)藥港股日跌16.39%。而截至6月16日，NovoCure股價仍在下探，而再鼎醫(yī)藥股價雖然企穩(wěn)，但距離6月5日收盤價已跌去17.47%。

“基于其臨床設(shè)計瑕疵以及部分結(jié)果，市場擔(dān)憂該產(chǎn)品是否將會獲得FDA通過。”一位創(chuàng)新藥企負(fù)責(zé)人告訴記者。不過，再鼎醫(yī)藥方面人士告訴記者，目前NovoCure對外釋放出的態(tài)度較為積極。按照原計劃，“在7月份，NovoCure會和FDA做會前的咨詢會，之后會有反饋。”

期待

LUNAR研究的主角，腫瘤電場治療TTFields，其所依托的腫瘤治療電場是一種全新的腫瘤治療技術(shù)。

根據(jù)公開資料的說法，具有獨(dú)特的頻率范圍（100～500 kHz），使電場能夠穿透癌細(xì)胞膜，干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂，使受影響的癌細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤生長。此外，可以通過調(diào)整電場頻率特異性地靶向不同腫瘤細(xì)胞，不影響大部分健康細(xì)胞。

而目前，基于該技術(shù)，全球獲批用于腫瘤治療的“裝備”，僅有Optune。該設(shè)備由Novocure研發(fā)，最早于2011年04月獲FDA批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療，2015年10月，進(jìn)一步被FDA批準(zhǔn)用于新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。

Novocure的執(zhí)行主席Bill Doyle曾在2018年一次公開演講中表示，化學(xué)療法不是治療疾病的唯一方法。“事實(shí)上，我們可以運(yùn)用電場療法來對抗人類疾病。”

也是在當(dāng)年，再鼎醫(yī)藥從Novocure獲得Optune在大中華區(qū)（中國大陸、香港、澳門和臺灣）的獨(dú)家授權(quán)許可，為此，再鼎醫(yī)藥將支付1500萬美元預(yù)付款，7800萬美元的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，及大中華區(qū)凈銷售額10%至中十位數(shù)之間的分級特許權(quán)使用費(fèi)。同時，再鼎醫(yī)藥將與Novocure公司合作進(jìn)行全球范圍內(nèi)其他適應(yīng)癥的開發(fā)。

從該產(chǎn)品的銷售情況來看，根據(jù)2022年再鼎醫(yī)藥財報顯示，大中華區(qū)銷售額4732.1萬美元，同比增長21.64%。

這一定程度上與其獲批的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者人群數(shù)量所致的市場空間有關(guān)。根據(jù)2020年Optune在國內(nèi)獲批后公開數(shù)據(jù)來看，彼時該療法在全球治療了超過15000名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。

也因此，Novocure在諸多適應(yīng)癥上開展了聯(lián)合療法的研究，希望以此拓展其產(chǎn)品的市場空間，包括非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、惡性間皮瘤、卵巢癌和肝癌治療等。

若此番肺癌適應(yīng)癥獲批上市，Novocure公司的天花板，將進(jìn)一步打開。由于患者數(shù)量較多，一直以來腫瘤界便有“得肺癌者得天下”的說法。

根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，2022年中國肺癌新發(fā)病例約871000例，死亡病例約767000例。非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的85%，約70%的非小細(xì)胞肺癌在初步診斷時為局部晚期或轉(zhuǎn)移。

因此，市場十分期待基于LUNAR這一三期臨床試驗出現(xiàn)積極結(jié)果。今年1月份，再鼎醫(yī)藥通過官方微信號對外發(fā)文稱，LUNAR研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，展示出與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)療法相比，總生存期在統(tǒng)計學(xué)上有顯著且具有臨床意義的改善，該研究的完整數(shù)據(jù)將在未來的醫(yī)學(xué)大會上公布。文章發(fā)布后的交易日，即2023年1月6日，再鼎醫(yī)藥當(dāng)日股價漲幅達(dá)31.56%。

失落

對于6月6日，再鼎醫(yī)藥與Novocure發(fā)布的三期臨床數(shù)據(jù)，記者詢問了多家藥企與機(jī)構(gòu)人士，其均不否認(rèn)，TTFields的三期結(jié)果整體是積極的。但當(dāng)前二級市場的股價反映，或許正是此前預(yù)期被引導(dǎo)過高所致。

回顧該研究，據(jù)了解，LUNAR研究開始時間為2016年末，用于評估TTFields與ICI或多西他賽（試驗組）聯(lián)合使用與單獨(dú)使用 ICI或多西他賽（對照組）治療在含鉑治療期間或之后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的安全性和有效性。

該研究主要終點(diǎn)是接受TTFields聯(lián)合ICI或多西他賽治療的患者的總生存期優(yōu)于單獨(dú)接受ICI或多西他賽治療的患者的總生存期。

根據(jù)再鼎醫(yī)藥官方文章整理，LUNAR研究主要有四點(diǎn)結(jié)論內(nèi)容。一是，隨機(jī)接受TTFields聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的患者(n=137)的中位OS為13.2個月，而僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者(n=139)為9.9個月。

二是，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）亞組中證明了TTFields對OS產(chǎn)生獲益。隨機(jī)接受TTFields和醫(yī)生選擇的ICI的患者（n=66）的中位OS為18.5個月，而僅接受ICI治療的患者的中位OS為10.8個月（n=68；HR=0.63；P=0.03)。

三是，隨機(jī)接受TTFields和多西他賽（n=71）治療的患者具有積極的生存趨勢，中位OS為11.1個月，而單獨(dú)接受多西他賽治療的患者（n=71）為8.7個月。

四是，TTFields耐受性良好，沒有增加系統(tǒng)毒性，3級（無4級或5級）設(shè)備相關(guān)不良事件發(fā)生率較低。

盡管該試驗達(dá)到了主要重點(diǎn)，但除此之外，數(shù)據(jù)顯示其PFS沒有顯著改善。據(jù)NovoCure官網(wǎng)報道，接受TTFields療法聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法的患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.8個月，而單獨(dú)接受標(biāo)準(zhǔn)療法的患者為4.1個月，以及客觀緩解率和總緩解率（ORR）沒有明顯改善。

此外，在該試驗的亞組分析中，出現(xiàn)了陰性結(jié)果，這也使得市場出現(xiàn)一定的質(zhì)疑之聲。

根據(jù)再鼎文中的數(shù)據(jù)，142名患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療藥物多西他賽，腫瘤電場治療（TTFields）聯(lián)合化療的中位總生存期是11.1個月；而僅接受多西他賽患者的中位總生存時間是8.7個月。

但實(shí)際上，在該試驗中，對于SOC為多西他賽化療組的患者，TTFields聯(lián)合治療將mOS從8.7個月延長到11.1個月，但沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著差異。

一位藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人向記者解釋稱，“無統(tǒng)計學(xué)差異意味著兩個組是沒有差異的，簡單的說，兩個組患者經(jīng)過兩種方式的治療后，達(dá)到療效是一樣的。”

對于本次臨床試驗，亞組出現(xiàn)陰性結(jié)果以及未達(dá)到次要終點(diǎn)一事，一位創(chuàng)新藥企業(yè)方面人士告訴記者，“臨床終點(diǎn)的問題上，總體OS獲益就是金標(biāo)準(zhǔn)，就可以說試驗成功，一般不管亞組是不是有的陽性有的陰性，也不管次要終點(diǎn)是否達(dá)到。”

換而言之，腫瘤藥物有諸多臨床替代終點(diǎn)，但唯一的目的是延長患者生存期。“從醫(yī)學(xué)的角度上面來說只要整體是陽性的，亞組是陰性也沒有關(guān)系，反過來，如果整體是陰性，亞組是陽性，那也不代表這個亞組就是好的。”該人士表示。

無法回避的問題

據(jù)了解，除此之外，多位藥企人士告訴記者，本次臨床試驗還存在無法回避的設(shè)計問題。

根據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，在隨機(jī)分組的患者中，89%的患者此前接受過一種系統(tǒng)性治療，31%接受過ICI 治療（58%的患者隨機(jī)分配至多西他賽隊列，2%的患者隨機(jī)分配至ICI隊列）。

“數(shù)據(jù)顯示，實(shí)驗中，接受過系統(tǒng)治療的31%患者接受過PD-1的治療，這個比例太少，大多數(shù)人還只是用過化療。放在今天，幾乎所有患者一線都是PD-1，LUNAR研究就顯得不符合實(shí)際了。”上述藥企研發(fā)人士表示。

“NovoCure設(shè)計是在2016年，該公司開始去做臨床研究的時候，PD-1還只是獲批用于二線，所以在一開始的研究設(shè)計里，其實(shí)PD-1只是二線用藥。”再鼎醫(yī)藥方面人士告訴記者，在當(dāng)時，非小細(xì)胞癌治療領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)療法依然是化療，PD-1直到2年后的2018年才被全面獲批作為一線療法。

據(jù)了解，隨著PD-1成為一線用藥，NovoCure對該次臨床進(jìn)行了修改。“然后在這次修改之后，NovoCure對于已經(jīng)之前做過PD-L1表達(dá)的患者信息進(jìn)行收集，然后大部分患者應(yīng)該是美國人。因為美國的一線是適應(yīng)癥批的早，咱們國內(nèi)其實(shí)還有包括它其他國家地區(qū)就PD-1一線獲批的更晚，所以如果要是一線沒有用PD-1的話，他們幾乎沒有這部分患者的數(shù)據(jù)。”

而正是由于該次變化，在業(yè)內(nèi)看來，該次實(shí)驗又出現(xiàn)一大“瑕疵”。

按照再鼎醫(yī)藥的公開說法，“2017年，在進(jìn)行LUNAR研究期間，多個ICI被批準(zhǔn)用于一線NSCLC的治療，隨后公司在在接受ICI治療的區(qū)域收集了PD-L1表達(dá)數(shù)據(jù)。全球151名患者(55%)可評估腫瘤細(xì)胞PD-L1陽性細(xì)胞比例評分（TPS），并且在隊列中非常均衡。”

上述創(chuàng)新藥企人士指出，“非常均衡”這一措辭不當(dāng)。

據(jù)了解，上文所謂PD-L1評分，患者在進(jìn)行評分時越高，意味著腫瘤細(xì)胞上PD-L1靶點(diǎn)細(xì)胞的數(shù)量越多，所以患者更容易被PD-1抑制劑治好。

在公開表述來看，LUNAR研究對于患者PD-L1的評分是試驗開始后測的，他們只確認(rèn)了55%的患者，意味著還有45%的患者PD-L1評分未知，這個比例已經(jīng)接近一半，“此外，患者的PD-L1水平有可能因為已經(jīng)接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療而發(fā)生改變，”因此，他認(rèn)為，再鼎關(guān)于分布均勻的說法缺乏證據(jù)。“大家想知道的是，會不會因為恰好TTfield聯(lián)合ICI這個隊列里患者的PD-L1水平更好，所以療效更好，那有可能是因為ICI本身的療效，和腫瘤電場無關(guān)。”

再鼎醫(yī)藥方面人士表示，“所以我們其實(shí)只能是說從現(xiàn)有收集到的數(shù)據(jù)里面，凡是有的數(shù)據(jù)都非常均衡。但對于沒有收集評分的這部分患者，我們確實(shí)無法回答。但是這次是一個隨機(jī)對照的試驗，也就是所有患者是隨機(jī)分配到各個試驗組的。”該人士表示，只能說該試驗是基于真實(shí)世界的情況，和真實(shí)世界的狀況比較相像，因為在臨床應(yīng)用當(dāng)中，也并不是所有患者在用免疫用藥之前會去測評分，其實(shí)很多患者都直接盲用。”

而盡管上述臨床試驗存在諸多缺憾，但接受采訪的多位企業(yè)人士均表示，該試驗結(jié)果是積極的，從整體上臨床是成功的。

不過，也有市場人士擔(dān)憂，上述臨床試驗結(jié)果是否將增加其肺癌適應(yīng)癥產(chǎn)品上市的不確定性。

2022年上半年，信達(dá)生物PD-1產(chǎn)品信迪利單抗聯(lián)合療法治療非小細(xì)胞肺癌在美國尋求上市以失敗告終。除了外界熟知的國際多中心臨床“不夠多”之外， FDA還認(rèn)為信迪利單抗應(yīng)接與已批準(zhǔn)上市的PD-1做頭對頭，而不是只跟化療做對比。有市場分析認(rèn)為，Novocure此番也將受阻。

根據(jù)再鼎醫(yī)藥官微中的說法，Novocure已遞交LUNAR臨床研究結(jié)果，發(fā)表在高級別同行審閱的醫(yī)學(xué)期刊上。LUNAR臨床研究數(shù)據(jù)有望作為2023年下半年向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 提交上市前批準(zhǔn)(PMA)的基礎(chǔ)。再鼎醫(yī)藥為LUNAR研究的中國部分做出了貢獻(xiàn)，計劃在Novocure向FDA遞交后，向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交上市許可申請 (MAA)。

據(jù)再鼎方面人士透露，“從目前NovoCure對外釋放出的態(tài)度，其實(shí)NovoCure態(tài)度還是比較積極的。除遞交FDA外，NovoCure還同步在歐洲推進(jìn)注冊工作。”