經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 瞿依賢 5月中下旬，癌癥早篩代表性企業(yè)和瑞基因宣布正式推出高壁壘的HIFI技術(shù)體系，計(jì)劃于2022年年內(nèi)上市基于HIFI技術(shù)體系的一次性檢測(cè)六大瘤種早篩產(chǎn)品，并預(yù)期在未來(lái)幾年橫向拓展瘤種，最終實(shí)現(xiàn)一次性檢測(cè)“20+”瘤種早篩產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)及交付。

在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，目前已公開(kāi)上市的多癌種早篩產(chǎn)品并不多。在“保基本、廣覆蓋”的國(guó)家醫(yī)保目前無(wú)法覆蓋早篩產(chǎn)品的現(xiàn)實(shí)情況下，國(guó)內(nèi)多癌種篩查之路如何走？

多癌種篩查技術(shù)

針對(duì)某一腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行單癌種篩查技術(shù)在一些疾病領(lǐng)域早已普及，如肝癌篩查中的甲胎蛋白，再如前列腺特異抗原。

“以前我們認(rèn)為任何一個(gè)疾病都是‘一把鑰匙開(kāi)一把鎖’的關(guān)系，但后來(lái)大家開(kāi)始發(fā)現(xiàn)人體是復(fù)雜的系統(tǒng)，對(duì)于疾病的認(rèn)知尤其是對(duì)于腫瘤的認(rèn)知，發(fā)現(xiàn)它是復(fù)雜的、系統(tǒng)性的疾病。”和瑞基因研究院院長(zhǎng)吳佳妍解釋說(shuō)。

隨著NGS技術(shù)的商業(yè)化應(yīng)用，其能夠同時(shí)對(duì)數(shù)十億個(gè)DNA分子進(jìn)行測(cè)序，能夠在不同組學(xué)、不同維度觀察到癌癥相關(guān)生物信息的變化特征，克服了以往單組學(xué)研究?jī)H能在某一單一維度獲取信息的不足。不同層次的組學(xué)信息相互補(bǔ)足后，能夠提升癌癥檢測(cè)產(chǎn)品整體的性能。

目前，基于NGS技術(shù)平臺(tái)的多組學(xué)癌癥研究已經(jīng)成為全球主要癌癥早篩企業(yè)應(yīng)用的主流檢測(cè)方式。與此同時(shí)，基于不同組學(xué)的海量生物信息也對(duì)生物信息分析帶來(lái)了全新的考驗(yàn)，相應(yīng)的分析算法應(yīng)運(yùn)而生。

以2020年8月和瑞基因上市的首個(gè)臨床級(jí)肝癌早篩產(chǎn)品“萊思寧”為起點(diǎn)，和瑞基因通過(guò)全基因組測(cè)序及相應(yīng)分析算法，對(duì)腫瘤早期驅(qū)動(dòng)基因突變、結(jié)構(gòu)變異、表觀遺傳等在內(nèi)的多組學(xué)多維度低頻變異信息搭建預(yù)警預(yù)測(cè)模型，逐步形成了HIFI技術(shù)體系。

基于HIFI技術(shù)體系，和瑞基因目前已經(jīng)公布了部分肝癌早篩及多瘤種（肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胰腺癌）早篩性能數(shù)據(jù)：肝癌早篩靈敏度達(dá)到95.42%，特異性為97.91%；多瘤種早篩靈敏度達(dá)到87.58%，特異性達(dá)99.09%。

多癌種中，和瑞基因的研究相比同行業(yè)覆蓋更高比例的早期患者，I、II期患者總體占比達(dá)73%；而在I、II期樣本檢測(cè)中，分別達(dá)到86.82%和89.83%的靈敏度。

吳佳妍稱(chēng)，國(guó)內(nèi)外都有企業(yè)在進(jìn)行多癌種篩查產(chǎn)品/服務(wù)的研發(fā)，從目前現(xiàn)有的數(shù)據(jù)上看，和瑞基因貢獻(xiàn)了可以比肩國(guó)外同行的數(shù)據(jù)。

但吳佳妍也坦承，下一階段是產(chǎn)品化的考驗(yàn)：“目前雖然有些在研產(chǎn)品能夠?qū)崿F(xiàn)多種癌癥的篩查，但是能夠看到它的靈敏度、特異性、NPV值離我們想要的最終的產(chǎn)品形態(tài)還差得很遠(yuǎn)，在使用過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)各種各樣的問(wèn)題。”

如何產(chǎn)品化

在吳佳妍看來(lái)，有些產(chǎn)品雖然使用了多組學(xué)進(jìn)行產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，但是每增加一個(gè)癌種則需要增加相應(yīng)的組學(xué)、維度，這意味著成本的增加。而真正解決這些問(wèn)題，將產(chǎn)品的性能、成本控制在合理的可以大規(guī)模商業(yè)化的空間內(nèi)，才是真正優(yōu)秀的產(chǎn)品，而非僅僅停留在發(fā)表論文層面。

從行業(yè)的產(chǎn)品化層面來(lái)看，和瑞基因、泛生子、諾輝健康推出了單癌種篩查產(chǎn)品，也進(jìn)行了商業(yè)化；而在多癌種篩查上，和瑞基因、燃石醫(yī)學(xué)、鹍遠(yuǎn)生物、世和基因等企業(yè)也進(jìn)行了布局。

多瘤種產(chǎn)品和單瘤種產(chǎn)品有很大不同，主要是面向人群不同，通常情況下，單瘤種產(chǎn)品面向某一種癌癥的高危人群，多瘤種早篩面向得是更大的群體，而后者更重要的是面向健康人群，所以在產(chǎn)品性能和商業(yè)化上都對(duì)企業(yè)提出了新的考驗(yàn)。

國(guó)外已有較成功例子。

美國(guó)癌癥早篩公司GRAIL，一直專(zhuān)注于通過(guò)單次抽血的泛癌早期檢測(cè)方法篩查大部分癌癥，即開(kāi)發(fā)多癌種篩查產(chǎn)品。2021年6月，GRAIL開(kāi)發(fā)的Galleri在美國(guó)市場(chǎng)上市。

根據(jù)GRAIL的描述，通過(guò)醫(yī)生處方的方式，Galleri用于50歲以上無(wú)癥狀人群的癌癥篩查，作為現(xiàn)有單癌篩查方法的補(bǔ)充手段，在此前的觀察性研究中，該產(chǎn)品基于檢測(cè)血液中的cfDNA甲基化，其一次抽血可以檢測(cè)出50多種癌癥。

GRAIL招股說(shuō)明書(shū)顯示，Galleri目標(biāo)用戶(hù)數(shù)的預(yù)計(jì)是約5200萬(wàn)人。以1400美元客單價(jià)，1%的滲透率估計(jì)，Galleri上市的第一年就將有超過(guò)7億美元的收入。

國(guó)元證券測(cè)算，2030年中國(guó)肝癌早篩市場(chǎng)空間約為106.5億元，結(jié)直腸癌早篩遠(yuǎn)期潛在市場(chǎng)空間約為96億元。

這僅僅是兩個(gè)癌種的早篩市場(chǎng)空間，如果像包括和瑞基因在內(nèi)的企業(yè)宣布的6個(gè)瘤種、乃至“20+”瘤種早篩產(chǎn)品，面臨的市場(chǎng)空間無(wú)疑更是巨大的。

和瑞基因告訴經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)，關(guān)于年內(nèi)即將上市多癌種篩查產(chǎn)品的定價(jià)，目前仍然在進(jìn)行相應(yīng)的準(zhǔn)備工作，“多癌種早篩產(chǎn)品的定價(jià)不是單純的將每個(gè)單癌種早篩產(chǎn)品定價(jià)簡(jiǎn)單相加，而是要結(jié)合整體的發(fā)病情況、臨床獲益、大眾負(fù)擔(dān)等各項(xiàng)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要素”。

和瑞基因同時(shí)表示，支付和證明衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值仍是整個(gè)行業(yè)所面臨的難題。在國(guó)外，如Grail在內(nèi)的頭部公司開(kāi)始同像NHS等機(jī)構(gòu)合作，以證明癌癥早篩的在醫(yī)療系統(tǒng)中的價(jià)值。這些證據(jù)的積累對(duì)于推動(dòng)醫(yī)保、商保等支付機(jī)構(gòu)納入基于液體活檢的癌癥早篩產(chǎn)品或服務(wù)具有關(guān)鍵性作用。

癌癥早篩產(chǎn)品有兩種上市方式，一是像藥品、器械一樣走IVD（體外診斷）審批的路徑。還有一種是LDT（臨床實(shí)驗(yàn)室自建項(xiàng)目）模式。2021年6月1日施行的最新修訂的醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例提到，對(duì)國(guó)內(nèi)尚無(wú)同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑可以L(fǎng)DT形式開(kāi)展，這是法律法規(guī)層面首次賦予了LDT模式合法的身份，從法律法規(guī)的角度支持了以第三方檢測(cè)為主要商業(yè)模式的NGS腫瘤早篩、伴隨診斷等創(chuàng)新型檢測(cè)項(xiàng)目開(kāi)發(fā)企業(yè)。

和瑞基因表示，未來(lái)隨著越來(lái)越多的基因檢測(cè)產(chǎn)品將走進(jìn)醫(yī)院走進(jìn)大眾，IVD產(chǎn)品與LDT這兩種方式將會(huì)并行提供精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)，而和瑞基因也將保持LDT和IVD模式并行的模式。