經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 從6月初在美國獲批上市以來，美國生物科技公司渤健（Biogen）研發(fā)的阿爾茨海默病新藥阿杜卡瑪單抗（aducanumab，商品名：Aduhelm）便一直引發(fā)爭議，甫一獲批就被質(zhì)疑有效性證據(jù)不足，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）還因此被詬病“自砸金字招牌”。伴隨著巨大的輿論，F(xiàn)DA收窄了獲批適應(yīng)癥。

7月10日，F(xiàn)DA代理局長簡妮特·伍德考克（Janet Woodcock）公開呼吁對阿杜卡瑪單抗獲批過程中渤健和FDA代表的來往進行獨立審查和評估。

事實上，F(xiàn)DA批準該藥物之前曾專門組建了外部專家委員會并舉行外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會議，但專家投票總體持反對意見，認為該藥物獲批的證據(jù)不足。

也因此該藥物獲批的消息出來后，專家委員會有三名專家在一星期之內(nèi)離職，包括華盛頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Joel Perlmutter、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Aaron Kesselheim 以及梅奧診所神經(jīng)病學(xué)家David Knopman。

幾乎沒有哪一款新藥能像阿杜卡瑪單抗一樣引起這么多討論，無論是它的臨床試驗過程還是獲批過程。

一位跨國藥企中國區(qū)神經(jīng)疾病領(lǐng)域負責人對經(jīng)濟觀察報表示，一方面，因為阿爾茨海默病存在巨大的尚未被滿足的治療需求，阿杜卡瑪單抗的獲批意味著FDA“放低了”嚴格的科學(xué)標準，它的獲批“給病人帶來了希望”；另一方面，以往的藥物獲批都是基于臨床試驗數(shù)據(jù)顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，而阿爾茨海默病的進展期非常長，不容易出現(xiàn)顯著改善，使用“替代終點”（surrogate endpoint）而非主要終點獲批的路徑，也會極大推動神經(jīng)疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)。

關(guān)于有效性的質(zhì)疑

6月7日，F(xiàn)DA通過加速批準途徑批準了阿杜卡瑪單抗用于治療阿爾茨海默病患者。在加速批準機制下，F(xiàn)DA會批準針對嚴重或危及生命的疾病、并有望帶來顯著優(yōu)于現(xiàn)有療法的治療益處的新療法，前提是新藥物被證明對替代終點有影響，且該替代終點能夠合理地預(yù)測患者的臨床獲益，同時該藥物的臨床獲益仍存在一些不確定性。

從美金剛于2003年在美獲批上市后，阿杜卡瑪單抗是18年來首個獲批用于阿爾茨海默病的新型療法，并且是首個針對阿爾茨海默病潛在病理生理機制，即大腦中存在的β-淀粉樣蛋白斑塊的治療藥物。這款藥物的臨床試驗首次表明，阿爾茨海默病患者大腦中這些標志性斑塊的減少有望減緩這種破壞性癡呆癥患者的臨床衰退。

阿杜卡瑪單抗的后期開發(fā)計劃包括兩項三期臨床試驗，代號分別為301號（ENGAGE）和302號（EMERGE），兩項試驗均為多中心、隨機、雙盲的對照研究。

獨立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員基于2018年12月匯總的臨床數(shù)據(jù)無效性分析（Futility Analysis）結(jié)果認為，兩項臨床試驗難以達到終點，因此對阿杜卡瑪單抗出具了無效性分析，認為其達到預(yù)期效果可能性很低。

“被判死刑”也直接導(dǎo)致了渤健與合作伙伴衛(wèi)材在2019年3月叫停了兩項臨床試驗。但渤健沒有放棄，在與FDA共同審查相關(guān)數(shù)據(jù)后，渤健認為，基于較大數(shù)據(jù)集的全新分析結(jié)果與此前的無效性分析預(yù)測的結(jié)果之間存在差異，原因主要在于患者對高劑量阿杜卡瑪單抗的暴露程度更高。

基于與FDA的討論，渤健與衛(wèi)材兩家公司在2019年10月共同宣布計劃于2020年初提交生物制劑上市許可申請（BLA），提交的內(nèi)容包括來自I / Ib期臨床試驗的數(shù)據(jù)以及來自III期臨床試驗的完整數(shù)據(jù)。

渤健當時在聲明中表示，302號試驗中，患者的臨床衰退得到顯著減緩。使用阿杜卡瑪單抗的患者在認知與功能（如記憶力、方向感和語言）方面獲得了顯著改善，患者的日常生活也得到改善，包括進行個人理財、家務(wù)活動（如打掃衛(wèi)生、購物和洗衣服）和獨自出門旅行；接受高劑量阿杜卡瑪單抗治療的AD患者的認知能力評分（CDR-SB）較對照組相比降低了22%，且有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

不過在301號試驗中，無論接受高劑量還是低劑量阿杜卡瑪單抗治療，患者認知能力評分均不具備統(tǒng)計學(xué)意義的改善。此外，兩項試驗都觀察到受試者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中β淀粉樣蛋白斑塊的減少，也是臨床試驗中的替代終點。

替代終點是一種標志物，如實驗室檢測、影像學(xué)圖像、體征或其他被認為可預(yù)測臨床獲益、但本身不是臨床獲益指標的測量指標。使用替代終點可大大縮短獲得FDA批準前所需的時間。

這也成為了關(guān)于該藥最根本性的爭議，β淀粉樣蛋白斑塊的減少在臨床上并不一定等于認知功能的改善，那該藥物的有效性是否有充分證據(jù)？

與FDA多次會議溝通后，渤健及衛(wèi)材于2020年7月向FDA正式提交了補充數(shù)據(jù)。當年8月，F(xiàn)DA正式受理并啟動了優(yōu)先審評審批程序，一直到6月作出批準的決定。

FDA表示，藥企被要求開展批準后研究，以驗證預(yù)期的臨床獲益。這些研究被稱為4期確證性試驗，如果確證性試驗無法驗證藥物的預(yù)期臨床獲益，F(xiàn)DA相應(yīng)的監(jiān)管程序可能導(dǎo)致藥物從市場上撤出。

獲批余波未了

通常一款新藥上市后，隨之而來的問題是商業(yè)化和可及性，但阿杜卡瑪單抗獲批引發(fā)的討論卻是：對于有巨大尚未被滿足治療需求的疾病，藥物監(jiān)管部門應(yīng)該如何審評審批？

FDA藥品審評及研究中心主任Patrizia Cavazzoni表示，Aduhelm引起了媒體、阿爾茨海默病患者社區(qū)、美國的政府官員以及其他利益相關(guān)者的注意。面對這樣一種嚴重且危及生命的疾病，可以理解有這么多人關(guān)注審評結(jié)果。申請方渤健公司提交的數(shù)據(jù)非常復(fù)雜，并且在臨床獲益方面仍存在一些不確定性。

Patrizia Cavazzoni稱，在審評了所有數(shù)據(jù)、聽取專家和患者群體意見后，F(xiàn)DA最終決定使用加速批準途徑：“盡管獲益存在一些不確定性，但我們?nèi)灶A(yù)期患者能夠獲得臨床獲益。在確定該申請是否符合加速批準的要求時，F(xiàn)DA得出結(jié)論，Aduhelm對阿爾茨海默病患者的獲益超過了該療法的風(fēng)險。”

圍繞著這款藥物的爭議，還有一個方面，即FDA與渤健公司是否有過不經(jīng)記錄的秘密會議，批準過程有無“灰色”因素。

據(jù)醫(yī)療媒體STAT news上個月報道，2019年5月，渤健高管與FDA阿爾茨海默病藥物的首席審查員召開過未經(jīng)記錄的秘密會議。從時間線來看，這個秘密會議剛好發(fā)生在2019年3月終止臨床試驗到2019年10月“起死回生”之間。

美國眾議院監(jiān)督和改革委員會成員凱蒂·波特7月7日在社交媒體上稱，渤健以“off the books（灰色）”方式跟FDA神經(jīng)科學(xué)辦公室主任比利·鄧恩（Billy Dunn）見面，凱蒂·波特表示擔心審批過程有“讓步”，因此希望獨立監(jiān)管部門對此事進行調(diào)查。

FDA代理局長伍德考克在7月10日也表示，這款藥物上市后渤健公司與FDA的關(guān)系持續(xù)引發(fā)擔憂，包括一些正式接觸流程之外的聯(lián)絡(luò)，而這些擔憂可能會破壞公眾對FDA的信心，因此呼吁獨立機構(gòu)能夠進行調(diào)查。

值得注意的是，阿杜卡瑪單抗的三期臨床試驗只針對早期阿爾茨海默病患者，但獲批的適應(yīng)證卻放大了，用于治療阿爾茨海默病。在巨大的輿論之下，F(xiàn)DA在7月8日收窄了該藥適用人群范圍和使用方法，與臨床試驗一致，用于患有輕度認知障礙或處于輕度癡呆階段患者。

至于定價，按患者平均體重計算，阿杜卡瑪單抗維持劑量每年約需5.6萬美元。美國眾議院監(jiān)督和改革委員會6月底表示，將對FDA批準阿杜卡瑪單抗上市及該藥定價展開調(diào)查。

阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（AD）是一種退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無法被阻止或延遲，會損害患者的思維能力、記憶力和行為獨立性，并且會導(dǎo)致患者過早死亡，患者從疾病早期進展至重度平均僅需4至5年。

流行病學(xué)資料顯示，中國是阿爾茨海默病患者數(shù)量最多的國家，占全球五分之一。中國由阿爾茨海默病導(dǎo)致的癡呆患者人數(shù)高達983萬，輕度認知障礙患者數(shù)為3877萬。此外，中國阿爾茨海默病患者的年經(jīng)濟支出大約為1667.4億美元，其總值約占全國GDP的1.47%。預(yù)計到2030年，由該疾病引起的相關(guān)支出，將多達5000億美元。

北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會（ADC）副主任委員兼秘書長孫永安告訴經(jīng)濟觀察報，阿爾茨海默病致病原因有幾種學(xué)說，目前主流認為β淀粉樣蛋白在該病發(fā)病中起到關(guān)鍵作用，包括最新的診斷標準（2018NIA-AA）也明確提出，如果要明確診斷阿爾茨海默病，必須有β淀粉樣蛋白陽性證據(jù)，“（渤健）這個藥值得探討，如果真正有效，等于終于有一款藥能從病因上根本延緩、阻止這個疾病”。

孫永安指出，關(guān)于阿爾茨海默病的發(fā)病，有毒的蛋白在有臨床癥狀的前15到前20年就開始緩慢損害大腦的神經(jīng)元，當出現(xiàn)臨床癥狀時，大腦已經(jīng)有80%甚至更多的神經(jīng)元被破壞了。阿杜卡瑪單抗的臨床試驗選擇的是有臨床癥狀的病人，這時候大腦的神經(jīng)元已經(jīng)被大量破壞了，“此時再來治療已經(jīng)晚了。要治療這種有癥狀的病人，就像治療腫瘤晚期患者一樣，數(shù)據(jù)不好也是很正常的”。因此，需要早期篩查，早期干預(yù)，才會有更好的結(jié)果。

國際著名神經(jīng)科學(xué)家魯白在朋友圈評論阿杜卡瑪單抗：“這是近20年來第一個治療阿爾茨海默病的藥，也是人類有史以來唯一一個所謂的治本（Disease modifying）藥（971不是）。它的獲批，給這個對人類健康和經(jīng)濟影響最大的疾病的治療帶來了一線曙光。有意思的是，這次是一個加速獲批，而且是基于替代（Sarogate）終點而不是臨床終點，這也會極大地推動神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物研發(fā)。”

不完全統(tǒng)計，過去20多年，阿爾茲海默病新藥研發(fā)投入超過6000億美元，但各家藥企超過320個藥物相繼折戟。

2012年，輝瑞、強生和Elan制藥聯(lián)合開發(fā)的阿爾茲海默癥藥物在臨床測試中的結(jié)果極差，宣布停止研發(fā)；2016年，禮來承認花費26年的新藥研發(fā)失敗；2017年，默沙東宣告新藥試驗終止；2018年，阿斯利康與禮來共同宣布，停止一種用于治療早期和輕度阿爾茨海默癥患者藥物的全球試驗……

中國于2019年11月批準綠谷制藥的阿爾茨海默病新藥甘露特鈉（代號：GV-971）是對癥治療藥物，年治療費在4萬元左右。據(jù)該藥主要發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員耿美玉介紹，GV-971的作用機制是通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。

GV-971的三期臨床試驗數(shù)據(jù)和臨床試驗設(shè)計在國內(nèi)同樣引發(fā)波瀾，饒毅公開稱GV-971的關(guān)鍵論文“不造假是不可能的”，耿美玉亦聲淚俱下回應(yīng)“造假”質(zhì)疑，她表示關(guān)于“九期一”作用機制的研究長達20多年，“科學(xué)的發(fā)現(xiàn)本身一定是伴隨著科學(xué)質(zhì)疑的”。

回到阿杜卡瑪單抗，其基于替代終點獲批上市后，其他以β淀粉樣蛋白為靶點且此前宣告失敗的公司也開始重新考慮，據(jù)了解羅氏、禮來等公司都在計劃遞交上市申請。