10月8日，渤健（Biogen）旗下的托夫生注射液（商品名：凱盛迪）在國(guó)內(nèi)獲批，成為中國(guó)首個(gè)獲批用于攜帶超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）成人患者的疾病修正治療藥物。

肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，簡(jiǎn)稱ALS），又稱為漸凍癥，是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，具體累及上/下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肌無(wú)力、肌萎縮和肌束顫動(dòng)等。

托夫生注射液（凱盛迪）所獲批的適應(yīng)癥——SOD1-ALS是一種超罕見(jiàn)的ALS，SOD1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的ALS致病基因，目前已知由SOD1基因突變引起的ALS約占所有ALS的2%。據(jù)此，托夫生注射液也是全球首個(gè) SOD1-ALS 對(duì)因治療藥物。當(dāng)然，它也意味著這一藥物的適用人群相對(duì)有限。今年3月，托夫生注射液首先在瑞金海南醫(yī)院開(kāi)展先行先試。

從藥物方面觀測(cè)，托夫生注射液是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，理論上可通過(guò)減少SOD1蛋白合成，減少毒性SOD1蛋白蓄積，從而減輕運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷，減緩疾病進(jìn)展。

所謂“反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASO）”，是一種人工合成的短單鏈寡核苷酸，屬于小核酸藥物。它在進(jìn)入細(xì)胞后，會(huì)在核糖核酸酶H1的作用下通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，與其互補(bǔ)的靶mRNA序列結(jié)合，進(jìn)而抑制該基因的表達(dá)，減少蛋白的生成。

此前，托夫生注射液已于2023年4月被美國(guó)加速批準(zhǔn)上市，依據(jù)為：與安慰劑組相比，使用該藥品治療后的患者血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）出現(xiàn)減少。NfL是一種評(píng)估漸凍癥進(jìn)展的常用指標(biāo)，系神經(jīng)元損傷標(biāo)志物，其減少表明神經(jīng)元損傷減少。今年5月，該藥品也獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)用于ALS。

同時(shí)，托夫生注射液也是2024年度蓋倫獎(jiǎng)（Prix Galien USA Awards）候選療法之一，列屬于最佳罕見(jiàn)病產(chǎn)品獎(jiǎng)（Best Product for Rare/Orphan Diseases）這一類別。

迄今為止，漸凍癥依舊無(wú)法被治愈，且患者可選擇的藥物非常有限，主要是利魯唑（Riluzole）和依達(dá)拉奉（Radicava）。不過(guò)，無(wú)論是利魯唑還是依達(dá)拉奉，對(duì)于ALS疾病的治療均呈現(xiàn)療效有限的狀態(tài)。

具體而言，1994年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一個(gè)ALS治療藥物利魯唑（Riluzole）。后來(lái)，該藥作為ALS的唯一用藥長(zhǎng)達(dá)20多年。利魯唑的原研藥來(lái)自賽諾菲（Sanofi），中文商品名為“力如太”。截至目前，國(guó)內(nèi)已有仿制藥上市，仿制廠家為恩華藥業(yè)、魯南貝特、萬(wàn)特制藥。

2017年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)使用依達(dá)拉奉（Radicava）治療ALS，是繼利魯唑后的另一ALS藥物，原研產(chǎn)品來(lái)自三菱田邊制藥（MitsubishiTanabePharma）。

另外，在2022年9月，美國(guó)制藥公司Amylyx的Relyvrio（AMX0035）被FDA特批上市。它是苯丁酸鈉（Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）的復(fù)方制劑，曾被認(rèn)為能嘗試改善細(xì)胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài)，從而延緩神經(jīng)細(xì)胞的死亡。

然而，藥品上市約兩年后，今年3月，Amylyx宣布，Relyvrio在一項(xiàng)全球性三期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到預(yù)期的治療效果——Relyvrio和安慰劑組在治療48周之際，兩組患者在漸凍癥身體評(píng)分量表ALSFRS-R中的得分并沒(méi)有顯著區(qū)別。

Relyvrio的上市故事實(shí)則也充滿爭(zhēng)議，但在商業(yè)價(jià)值方面，Relyvrio的定價(jià)為每年15.8萬(wàn)美元，約合人民幣114萬(wàn)元。另?yè)?jù)Amylyx公司財(cái)報(bào)，2023年，Relyviro銷售額達(dá)3.8億美元，約合人民幣27億元。

不過(guò)，渤健的托夫生注射液的海外定價(jià)（海外商品名Qalsody）為每劑1.42萬(wàn)美元，按照一年需要14劑估算，產(chǎn)品的年治療費(fèi)用接近20萬(wàn)美元。

國(guó)內(nèi)布局漸凍癥的藥企之中，今年9月，上海瑞吉康生物醫(yī)藥有限公司（簡(jiǎn)稱“瑞吉康”）的漸凍癥腺相關(guān)病毒（AAV）基因治療藥物RJK002一期臨床試驗(yàn)于北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)?dòng)，主要研究者為北醫(yī)三院神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升。

據(jù)央廣網(wǎng)，瑞吉康RJK002注射液是中國(guó)首款獲批臨床的漸凍癥AAV基因治療藥物，也是全球首款靶向蛋白質(zhì)異常聚集的漸凍癥AAV基因治療藥物。2023年10月，前述在研藥物獲美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定。另外，神濟(jì)昌華的SNUG01也同樣為漸凍癥AAV基因治療的在研藥物，靶點(diǎn)為SG001。

近年來(lái)，國(guó)際上已發(fā)現(xiàn)超過(guò)25個(gè)與ALS相關(guān)的基因。其中，較為常見(jiàn)的ALS致病基因就包括SOD1。但整體而言，漸凍癥依舊是種發(fā)病機(jī)制不明的疾病。研究顯示，由FUS、SOD1、OPTN三種基因的突變?cè)斐傻幕颊咭膊怀^(guò)2%。

在全球范圍內(nèi)，漸凍癥患病率約為4.5/10萬(wàn)，中國(guó)約有20多萬(wàn)名漸凍癥患者。漸凍癥大多在40-60歲時(shí)起病，中位生存期為3-5年，約30%的漸凍癥患者在確診5年后存活，10%-20%的患者可在確診10年后存活。著名物理學(xué)家斯蒂芬·威廉·霍金（Stephen William Hawking）自確診到去世期間長(zhǎng)達(dá)55年，是目前存活時(shí)間最長(zhǎng)的漸凍癥患者。

此外，在漸凍癥治療中，根據(jù)患者情況，還需選用不同的對(duì)癥治療藥物以改善抑郁、焦慮、失眠、流涎、肢體痙攣、疼痛等癥狀。

轉(zhuǎn)載來(lái)源：界面新聞 作者：黃華