近年來，全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域經(jīng)歷了持續(xù)而深刻的變革。政策的引導(dǎo)促使生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全面創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，為創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)帶來了新的發(fā)展機(jī)遇。特別是自2023年起，生物醫(yī)藥業(yè)務(wù)拓展至海外的趨勢愈發(fā)強(qiáng)勁，中國在license out（許可輸出）交易方面的數(shù)量穩(wěn)步上升，標(biāo)志著中國創(chuàng)新藥物迎來了歷史性的機(jī)遇窗口。

如今，許多創(chuàng)新藥物項目在2024年上半年已經(jīng)取得了顯著成果：和黃醫(yī)藥的呋喹替尼在國際市場上的銷售表現(xiàn)強(qiáng)勁；擁有重大授權(quán)交易的企業(yè)持續(xù)獲得收益；多款國內(nèi)研發(fā)的PD-1、ADC、CAR-T等高關(guān)注度創(chuàng)新藥物的銷售額持續(xù)增長；醫(yī)療器械領(lǐng)域也在海外市場取得了進(jìn)一步的發(fā)展……

然而，與此同時，一些創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)在海外市場的布局也遭遇了挫折。例如，2023年5月，EQRx由于戰(zhàn)略改變，終止開發(fā)三款引進(jìn)自中國的產(chǎn)品，其中包括凌科藥業(yè)的JAK1抑制劑EQ121。同年9月22日，艾伯維由于戰(zhàn)略調(diào)整，終止了與天境生物共同開發(fā)來佐利單抗（CD47）的協(xié)議。

面對這樣的挑戰(zhàn)，創(chuàng)新藥物企業(yè)如何確保其“出海路徑”穩(wěn)健？在海通證券舉辦的2024上海先導(dǎo)產(chǎn)業(yè)大會暨第13屆醫(yī)藥CEO論壇上，紅杉中國MD曹弋博就此話題發(fā)表見解。他指出，企業(yè)經(jīng)營和銷售產(chǎn)品，或拓展至海外市場及進(jìn)一步發(fā)展，是至關(guān)重要的。當(dāng)前國內(nèi)支付環(huán)境受限，拓展海外市場成為公司的一項重要戰(zhàn)略。

曹弋博強(qiáng)調(diào)，在選擇海外合作伙伴時，企業(yè)應(yīng)抓住機(jī)遇，關(guān)注的不僅是合作伙伴的首付款，還應(yīng)綜合考慮其整體發(fā)展?fàn)顩r。在資金壓力巨大的情況下，企業(yè)也需要考慮創(chuàng)新。

創(chuàng)新藥“出海”成趨勢

隨著創(chuàng)新環(huán)境的持續(xù)改善，中國制藥企業(yè)在海外開展的臨床試驗數(shù)量正穩(wěn)步增長。根據(jù)中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗進(jìn)展年度報告》，從2020年至2023年，中國新藥在國際多中心試驗的數(shù)量從207項增長至286項。在2023年，國內(nèi)藥物臨床試驗占據(jù)了92.7%的比例（3988項），而國際多中心試驗則占6.7%（290項）。

根據(jù)發(fā)表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇文章《中國創(chuàng)新藥在美國的臨床研發(fā)進(jìn)展》，我國創(chuàng)新藥在美國開展的臨床研究主要集中在2019至2023年期間啟動，顯示出顯著的增長趨勢。在2007至2023年期間，共有177家中國本土藥企的350款原研創(chuàng)新藥在美國針對499個適應(yīng)癥開展了691項臨床試驗，其中包括399項1期臨床試驗、269項I期臨床試驗和83項II期臨床試驗。從臨床試驗的發(fā)起情況來看，70%由中國原研公司自主發(fā)起，27%的申辦者是境外合作單位，剩余3%的申辦者是境內(nèi)合作單位。

從藥物類型來看，這350款藥物中包括82款（52%）新分子實體（NMES）、162款（46%）新生物制品（New Biologics）和6款（2%）中藥。其中，小分子藥物占比45%；抗體類藥物中的單抗、雙抗以及ADC分別占比22%、8%以及7%，細(xì)胞與基因治療占比5%。

隨著創(chuàng)新實力的不斷增強(qiáng)，越來越多的中國創(chuàng)新藥企正加速走向國際市場。例如，傳奇生物的BCMA CAR-T西達(dá)基奧侖賽已獲得美國、歐盟、日本等國批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤；和黃醫(yī)藥的呋喹替尼通過與武田制藥的海外授權(quán)協(xié)議，實現(xiàn)了11.2億美元的交易規(guī)模及銷售分成；澤布替尼成功“出海”后，全球銷售額總計達(dá)到80.18億元，同比增長122.0%，其中美國市場貢獻(xiàn)最大，銷售額總計59.03億元，同比增長134.4%。

海通證券分析認(rèn)為，自2020年起，中國創(chuàng)新藥開始加速授權(quán)海外，有望借助跨國企業(yè)的渠道拓展產(chǎn)品市場空間。交易價格與全球市場規(guī)模、產(chǎn)品效果及競爭格局密切相關(guān)，且多款中國創(chuàng)新藥的海外總交易金額已超過10億美元。

在曹弋博看來，藥企“出海”主要的三大優(yōu)勢體現(xiàn)在現(xiàn)金流方面：首先，可以收取部分預(yù)付款；其次，原本需要自行承擔(dān)的項目費用，現(xiàn)在可以通過平臺合作，由合作方承擔(dān)；第三，正如在中國企業(yè)中所見，建立銷售團(tuán)隊是一項耗資巨大且充滿挑戰(zhàn)的任務(wù)。如果能有海外合作伙伴協(xié)助公司實現(xiàn)海外商業(yè)化，則將大大有益。因此，這三個方向均有助于企業(yè)在當(dāng)前環(huán)境下節(jié)約成本。

荃信生物的首席商務(wù)官（CBO）、副總裁吳生龍也指出，對于本土創(chuàng)新藥企而言，產(chǎn)品新上市的定價相對較低。因此，創(chuàng)新藥企業(yè)若要實現(xiàn)價值的最大化，國際化發(fā)展，特別是關(guān)注支付端的主要市場，顯得尤為關(guān)鍵。

“從今年開始，我們正著手對研發(fā)方向、策略以及海外拓展的思路進(jìn)行調(diào)整。過去，業(yè)界普遍傾向于直接與跨國公司合作出海，而今我們也在探索與其他合作伙伴的可能性。無論是與機(jī)構(gòu)合作還是采用其他形式，我堅信海外拓展乃大勢所趨。產(chǎn)品管線與公司的能力及實力是相互匹配的過程，我們目前正持有這樣的構(gòu)想。”吳生龍表示。

打造創(chuàng)新出海路徑

當(dāng)制藥企業(yè)考慮拓展海外市場時，它們將遭遇一系列實際挑戰(zhàn)，這要求企業(yè)深思熟慮如何調(diào)整其未來研發(fā)的方向和策略，以滿足海外市場的目標(biāo)和需求。

根據(jù)《2024中國生物醫(yī)藥出海現(xiàn)狀與趨勢藍(lán)皮書》（以下簡稱《藍(lán)皮書》），中國創(chuàng)新藥行業(yè)正從“引進(jìn)”模式向“輸出”模式轉(zhuǎn)變，2023年共發(fā)生58起license-out事件，首次超過了license-in（許可引進(jìn)）項目數(shù)量。從研發(fā)階段來看，2022年以及2023年至2024年上半年期間，license-out交易主要集中在早期臨床階段的藥品。2022年，處于臨床I期、臨床II期以及臨床III期的藥品占比達(dá)到52.5%。到了2023年至2024年上半年，這一比例進(jìn)一步提升至62.0%。

License-out模式已成為2023年以來中國醫(yī)藥行業(yè)出海的主要方式之一。這一趨勢基于近年來國產(chǎn)創(chuàng)新藥資產(chǎn)價值得到眾多跨國藥企（MNC）的認(rèn)可，例如GSK、諾華、BMS、羅氏、默克等。這些跨國藥企收購的海外權(quán)益覆蓋了化學(xué)藥物、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T）等多個領(lǐng)域。此外，近期的license-out交易不再局限于百濟(jì)神州、信達(dá)生物等生物科技公司（Biotech）。越來越多近年來新成立的生物科技公司，如宜聯(lián)生物、安銳生物、舶望制藥等，也開始積極參與這一模式，尋求與國際市場的合作機(jī)會。同時，傳統(tǒng)轉(zhuǎn)型藥企如恒瑞醫(yī)藥在license-out交易中的活躍度也有所提升，這進(jìn)一步證明了該模式在中國創(chuàng)新藥出海戰(zhàn)略中的重要性。

在資本市場上，聯(lián)合開發(fā)模式被視為一種有前景的投資方式。然而，在國內(nèi)，生物科技公司尚未普遍達(dá)到這一階段。以傳奇生物為例，在過去幾年中，其產(chǎn)品上市前，政府的快速發(fā)展和對海外業(yè)務(wù)的投資是顯而易見的。聯(lián)合出資，各占一半資產(chǎn)和收益，涉及金額通常在十億元以上。

曹弋博認(rèn)為，只有少數(shù)公司具備開發(fā)海外市場的實力，并能因此獲得巨大收益。在“出海”模式層面，“NewCo”為生物制藥企業(yè)提供了一種創(chuàng)新的出海路徑。“這是一種結(jié)合了聯(lián)合開發(fā)、股權(quán)合作和授權(quán)的綜合模式，試圖在各種方案之間找到平衡點，既避免了直接出售而失去控制權(quán)，又不需要大規(guī)模的擴(kuò)張。”

例如，領(lǐng)康生物醫(yī)藥集團(tuán)近期以“NewCo”模式在印尼成立控股合資公司，其開發(fā)的LM008獲得印尼政府首肯，成為印尼首個進(jìn)入臨床報批綠色通道的GLP-1雙靶點激動劑。

采用NewCo模式，在實踐中，本土企業(yè)會將少量金額授權(quán)給新的主體，而新主體則由公司和外部投資人共同持有。在產(chǎn)品開發(fā)階段，公司會嘗試與其他戰(zhàn)略性項目合作。這種模式對原企業(yè)可能產(chǎn)生重大影響，部分現(xiàn)金回流后，可以支持其他業(yè)務(wù)的發(fā)展，并確保在技術(shù)改進(jìn)中保持一定的發(fā)言權(quán)。同時，這也為企業(yè)在未來潛在收益中提供了更多參與機(jī)會的可能性。

“盡管這種模式看似具有許多優(yōu)點，但同樣面臨諸多挑戰(zhàn)。任何事情都有其兩面性，在這種情況下，授權(quán)是一個相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。不可能僅憑一項資產(chǎn)就吸引投資者進(jìn)行開發(fā)，這需要建立在重要的關(guān)系基礎(chǔ)之上。”曹弋博認(rèn)為，海外開發(fā)除了需要資金投入外，還需要企業(yè)自身的實力以及新設(shè)立公司和新招募團(tuán)隊的開發(fā)能力。

把控國際化風(fēng)險

在過去的一年中，眾多國內(nèi)企業(yè)將授權(quán)許可作為其發(fā)展的主要戰(zhàn)略。然而，對于專注于創(chuàng)新藥物的企業(yè)來說，鑒于國內(nèi)支付環(huán)境的限制，“出海”之路同樣充滿挑戰(zhàn)。因此，許多企業(yè)正在尋求國際發(fā)展機(jī)會，以最大化其價值。

《藍(lán)皮書》強(qiáng)調(diào)，海外擴(kuò)張不僅意味著開拓更廣闊的市場和更多機(jī)遇，也意味著要面對更加錯綜復(fù)雜的國際環(huán)境，以及更高的風(fēng)險和挑戰(zhàn)。對于中國藥企而言，這要求在加強(qiáng)研發(fā)能力的同時，提升對國際市場規(guī)則的理解和適應(yīng)能力，以應(yīng)對多方面的變量。

一方面，企業(yè)必須擁有產(chǎn)品的核心創(chuàng)新力和競爭優(yōu)勢，這包括新靶點、新機(jī)制的開發(fā)，以及現(xiàn)有藥物的優(yōu)化和改良。在此過程中，企業(yè)還需精心選擇適合的國際化戰(zhàn)略和模式，例如自主出海或合作出海，每種模式都有其獨特的優(yōu)勢和特定的門檻要求；另一方面，對潛在的“出海”目的地進(jìn)行深入細(xì)致的評估也是至關(guān)重要的，這涉及市場潛力、監(jiān)管環(huán)境和競爭格局等多個關(guān)鍵因素。

關(guān)于“出海”策略的不足，曹弋博指出，中國企業(yè)在直接談判中有時可能過于謹(jǐn)慎或保守，這可能導(dǎo)致提出的條件過高，嚇跑潛在的國際合作伙伴，或使他們考慮其他選項。同時，價格可能沒有調(diào)整到最佳狀態(tài)。此外，投資還可以幫助企業(yè)進(jìn)行經(jīng)營梳理，好的產(chǎn)品需要具有明確的臨床開發(fā)可能性和確定性，企業(yè)可以在項目不同的階段考慮退出或者引進(jìn)新投資人。

在過去的十年里，中小型并購交易逐漸增多，最近市場出現(xiàn)了新的發(fā)展趨勢，新領(lǐng)域的競爭格局變得尤為關(guān)鍵。在市場規(guī)模龐大時，企業(yè)往往不得不進(jìn)行早期交易，這是不可避免的。若不主動進(jìn)行收購，企業(yè)可能會面臨被其他公司收購的風(fēng)險，因此，某些交易可能會提前進(jìn)行。

“不同適應(yīng)癥的項目有不同的時間表，有些可能需要更早的決策，有些則可能需要更深遠(yuǎn)的謀劃。在市場格局緊張時，各方可能更愿意考慮更早的項目。無論是買家還是賣家，都可以獨立開放，尤其是具有一定差異化的創(chuàng)新藥，它們在國際市場上能夠吸引過多關(guān)注，并且具有差異化潛在成為該領(lǐng)域較好的產(chǎn)品，這才是最重要的。我們需要高速發(fā)展，通過創(chuàng)新走出自己的道路。”曹弋博說。

奧浦邁董事長肖志華認(rèn)為，“出海”時最關(guān)鍵的是技術(shù)交流，需要海外客戶認(rèn)可我們的技術(shù)，要有機(jī)會切入進(jìn)去，讓對方體驗我們的技術(shù)和產(chǎn)品性能。同時，海外市場的開拓需要堅定的信念，無論是在國內(nèi)還是國外，優(yōu)秀的產(chǎn)品都能找到匹配的市場。海外藥企目前的成熟產(chǎn)品，匹配切入的可能性似乎有限，但獨創(chuàng)性的產(chǎn)品無疑有其市場，將來一定會有更大的機(jī)會。

“海外市場的拓展并非一蹴而就。海外市場最大的優(yōu)勢在于其定價接受程度，如果市場認(rèn)可的產(chǎn)品，即便價格較高，也能夠接受溢價，優(yōu)秀的產(chǎn)品從而可以賣出更高的價格，”肖志華指出，破局“內(nèi)卷”的路徑在于“外卷”。

“在這個過程中，我們需要信心、耐心和策略。這既非輕率之舉，也不是一帆風(fēng)順的旅程，而是一個充滿挑戰(zhàn)和趣味的探索與學(xué)習(xí)過程。目前，國內(nèi)市場大約有四分之一的潛力尚未被挖掘，如果我們能夠持續(xù)改進(jìn)，海外市場也將不斷拓展。”肖志華強(qiáng)調(diào)。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道 作者：季媛媛