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接近尾聲時，傳奇歌后席琳·迪翁一曲《愛的頌歌》將在場和屏幕前觀眾的熱情再次推向高潮，這是她在2022年公開患有僵人綜合征后的首次亮相

席琳·迪翁憑借演唱《泰坦尼克號》主題曲《我心永恒》紅遍全球，一直站在舞臺上演唱是她最熱愛的事，然而造化弄人，僵人綜合征這種發(fā)病率1-2/100萬的罕見病降臨到她身上。

何為僵人綜合征？

早在2008年初，席琳·迪翁就出現(xiàn)了僵人綜合征癥狀，其聲帶、喉嚨開始不適，嚴重時會嘔吐、眩暈、偏頭痛。但為了熱愛的事業(yè)，她靠著鎮(zhèn)定類藥物維持正常的演出和生活。為此，樂評人稱其為“歌唱界的奧林匹克運動員”，贊揚其與病魔抗爭時展現(xiàn)出如運動員一般的頑強與堅韌。

席琳·迪翁首次正式將患病消息告知大眾，是在2022年12月8日：她通過社交媒體發(fā)布了一段約5分鐘的視頻，開誠布公地講了自己患上僵人綜合征的事。

僵人綜合征(SPS)是一種進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，1956年MOERSCH和WOLTMAN通過對14例發(fā)作性肌強直痙攣、行走困難的患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)此病。SPS發(fā)病率約為1-2/100萬，發(fā)病年齡在20-50歲左右，其中女性發(fā)病率約為男性的2-3倍。

SPS以軀體中軸部位的肌肉進行性波動性僵硬伴陣發(fā)性痙攣為特征，受累肌肉常在白天波動，睡眠時減少或減弱。持續(xù)的肌肉收縮會導致肌肉肥大和姿勢異常，如腰椎前凸和活動范圍受限。

臨床表現(xiàn)通常始于軀干的肌肉，然后蔓延到近端、最后到肢體遠端肌肉，且下肢比上肢更易受影響，近側(cè)肢體更嚴重。遠端肢體和面部的肌肉通常會持續(xù)到疾病晚期。

目前，SPS的發(fā)病機制還不完全明確，但其病因有明顯的自身免疫性根源，通常與谷氨酸脫羧酶(GAD)抗體和甘氨酸-α1受體或γ-氨基丁酸(GABA)受體相關(guān)蛋白gephyrin抗體有關(guān)。

谷氨酸脫羧酶（GAD）是谷氨酸轉(zhuǎn)化為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的限速酶，有GAD65和GAD67兩種亞型。約60%—80%的典型SPS患者血清中GAD65抗體濃度顯著增高。

目前，SPS主要有兩種治療方法，即γ-氨基丁酸療法和免疫療法。治療上，一般建議從苯二氮卓類藥物開始，若癥狀持續(xù)，可添加左乙拉西坦或普瑞巴林。

二線治療上，推薦口服巴氯芬。對于難治性患者，可使用鞘內(nèi)注射巴氯芬、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)或血漿置換，其中鞘內(nèi)注射巴氯芬和IVIG對難治性癥狀的患者比血漿置換更有效。在開始永久性治療之前，丙泊酚可用作過渡性臨時治療。

整體來看，SPS治療方面還存在巨大未滿足的市場需求，亟需高效新療法。

藥物進展如何？

隨著國家對罕見病的重視，以及相關(guān)政策的支持，越來越多的藥企開始布局罕見病市場，隨之越來越多罕見病治療破冰。

據(jù)公開資料，已有研究人員將干細胞療法用于治療SPS。造血干細胞是一種來源于骨髓、外周血等，具有高度分化能力多能干細胞。目前，自體造血干細胞移植已被證實能治療多種難治性自身免疫性神經(jīng)疾病，如多發(fā)性硬化癥、視神經(jīng)脊髓炎、重癥肌無力和慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變。

英國學者Lewis Kass-Iliyya對4例常規(guī)治療包括免疫抑制療法失敗的難治性SPS患者進行自體造血干細胞移植術(shù)。發(fā)現(xiàn)治療后，所有患者肌肉僵硬的癥狀均呈現(xiàn)不同程度地改善，兩名患者能夠依靠輪椅獨立行走。美國西北大學的研究人員對23名SPS患者進行造血干細胞移植，在反饋的74%的參與者中，有47%的人平均緩解了3.5年，而且研究中沒有發(fā)生治療相關(guān)的死亡事件。

目前雖然已有自體干細胞移植治療SPS的案例，但其中具體的分子細胞學機制還未得到動物試驗的驗證，未來還有很長的路要走。

脊髓電刺激（SCS）也有望用于治療SPS。2024年1月，世界疼痛研究所的官方期刊Pain Practice發(fā)表了題為“Spinal cord stimulation for the symptomatic treatment of rigidity and painful spasm in a case of stiff person syndrome”的病例報告。該研究首次報道了SCS用于治療SPS，結(jié)果顯示SCS系統(tǒng)植入治療可改善SPS患者的肌痙攣頻率和嚴重程度，并降低肌張力。

專注于調(diào)節(jié)和監(jiān)測免疫系統(tǒng)治療和技術(shù)的全球創(chuàng)新公司Aditxt?公司也積極攻克SPS，其開發(fā)的免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)品ADI?-100旨在耐受一種GAD的抗原，該抗原與1型糖尿病、銀屑病和眾多中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病有關(guān)。2023年，Aditxt?的子公司Adimune?與梅奧診所簽署一份臨床試驗協(xié)議，以推進中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）自身免疫性疾病的臨床研究，而最初的重點就是SPS。

近年來大火的CAR-T療法也被開發(fā)用于治療SPS。Kyverna Therapeutics的KYV-101是一種自體、全人源CD19靶向CAR-T療法，被開發(fā)治療B細胞驅(qū)動的自身免疫性疾病，今年7月其被FDA授予治療SPS的再生醫(yī)學先進療法（RMAT）資格。

臨床前研究顯示：KYV-101可在循環(huán)和組織中誘導深度和完全的B細胞耗竭，在疾病模型中產(chǎn)生顯著療效。由于CD19抗體結(jié)構(gòu)域完全是人源性，KYV-101安全性比較好，而且研究發(fā)現(xiàn)KYV-101以到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但目前沒有證據(jù)表明其對兩名參與者有神經(jīng)毒性。

結(jié)語

相較其他罕見病，僵人綜合征(SPS)的關(guān)注度似乎比較低。傳奇歌后席琳·迪翁的患病在一定程度上引起對SPS的關(guān)注，或?qū)⑦M一步加速SPS新藥的開發(fā)。

轉(zhuǎn)載來源：藥智網(wǎng) 作者：憶