一直以來，不少腫瘤患者認(rèn)為海外就醫(yī)能得到更好的治療，享受更好的待遇，而殊不知這一風(fēng)向已經(jīng)漸漸有所改變。近日，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者在某行業(yè)論壇上獲悉，不少國外患者會(huì)選擇中國接受CAR-T治療。

博爾津科夫年近七十，患有高風(fēng)險(xiǎn)晚期多發(fā)性骨髓瘤，在歷經(jīng)多線治療和兩次自體移植后復(fù)發(fā)。后來，博爾津科夫了解到國際上有CAR-T這一前沿的“抗癌突破性療法”，但苦于俄羅斯目前尚無商業(yè)化CAR-T藥品。在機(jī)緣巧合下，博爾津科夫來到上海。2023年12月，他順利完成t細(xì)胞的采集，并在一個(gè)月后進(jìn)行了CAR-T細(xì)胞的輸注。回輸13天后患者順利出院。最新一次隨訪記錄顯示，所有結(jié)果都很樂觀。

博爾津科夫所提及的CAR-T療法是利用來自患者或供體的活細(xì)胞替代受損或患病的細(xì)胞或刺激身體免疫反應(yīng)或再生的治療方法。通常認(rèn)為，CAR-T療法就是對于T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使它可以從原本對腫瘤默不作聲，或者說從很冷漠的一個(gè)旁觀者重新變成一個(gè)可以殺傷腫瘤的“特種兵”。CAR-T細(xì)胞主要用于傳統(tǒng)的治療無效的淋巴瘤病人，尤其是復(fù)發(fā)難治的患者。

“目前，我們醫(yī)院已有接近10名患者在嘉會(huì)國際醫(yī)院接受CAR-T治療，其中80%為外籍及港澳臺(tái)地區(qū)人士，分別來自俄羅斯、新西蘭、新加坡等國家。”嘉會(huì)國際醫(yī)院腫瘤中心主任兼腫瘤內(nèi)科主任李華在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，醫(yī)院會(huì)與國外的癌癥中心開展長期合作，這也是基于中國商業(yè)化的CAR-T療法產(chǎn)能充足，患者可以快速接受治療，無需等待，這對于爭分奪秒的血液惡性腫瘤患者是非常重要。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者不完全梳理，截至目前，國內(nèi)已有5款CAR-T產(chǎn)品獲批，分別為復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、馴鹿生物/信達(dá)生物的伊基奧侖賽注射液、合源生物的納基奧侖賽注射液、科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液。

加速進(jìn)入臨床應(yīng)用

自FDA2017年批準(zhǔn)CD19 CAR-T產(chǎn)品諾華(Kymriah)上市后，全球免疫細(xì)胞療法正式進(jìn)入高速發(fā)展階段。

據(jù)Frost & Sullivan預(yù)測，按銷售價(jià)值計(jì)，全球CAR-T市場規(guī)模已從2017年的0.1億美元增至2020年的11億美元，預(yù)計(jì)全球CAR-T細(xì)胞療法市場銷售價(jià)值達(dá)2030年的218億美元，2021-2030年的年復(fù)合增長率為34.8%。

CAR-T治療是一項(xiàng)前沿且具有突破性的癌癥治療手段。目前在不少醫(yī)院，CAR-T治療方案的制定均由MDT多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同探討，以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)，遵循CAR-T治療指南，以此為患者制定出適合個(gè)體情況的治療方案。

李華對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，CAR-T臨床應(yīng)用上可以與多種療法聯(lián)合。“比如，我們會(huì)在CAR-T細(xì)胞回輸前先采用化療、放療、靶向治療、免疫治療等方式，降低患者腫瘤負(fù)荷，提高CAR-T治療的安全性，降低CRS和ICANS的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能為患者帶來更大的臨床獲益。”

而目前CAR-T獲批適應(yīng)癥的拓展，對于患者來說意味著更多治療希望。“我們已成功開展了淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T治療，目前已做療效評估的患者結(jié)果顯示均為CR（完全緩解）。從臨床實(shí)踐過程中，我們看到了CAR-T療法帶來的實(shí)際效果。因此，我們非常關(guān)注CAR-T產(chǎn)品在不同瘤種、不同病種上的研究和拓展，希望能為更多的患者帶來真切的幫助。”李華說。

從目前市場格局來看，CAR-T細(xì)胞療法全球研發(fā)管線迅速增長，主要集中于血液瘤領(lǐng)域。另據(jù)Cancer Research Institute數(shù)據(jù)，截至2022年6月1日，全球已有2756條在研細(xì)胞治療管線，較2021年的2031條管線增長35.7%。不同類型細(xì)胞治療中CAR-T占據(jù)主導(dǎo)地位，2022年較2021年新增282條新管線，同比增長24.5%。細(xì)胞療法主要集中于血液瘤治療，實(shí)體瘤進(jìn)展緩慢。CD19、BCMA、CD22等都為血液瘤治療熱門靶點(diǎn)，以CD19靶點(diǎn)為例，2022年CD19靶點(diǎn)共282條在研管線中，CAR-T療法占比高達(dá)93.3%。

如此也有不少業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，CAR-T或?qū)⑴cPD-1一樣，陷入“內(nèi)卷”的境地。

談及目前CAR-T療法的市場格局，Cytiva中國總裁李蕾也分析指出，全球范圍來看，目前CAR-T靶點(diǎn)還是相對固定和有限，有待于進(jìn)一步的技術(shù)突破。從數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)上來看，目前獲批上市產(chǎn)品的臨床藥效并沒有非常顯著的差異，因此更考驗(yàn)各家的成本控制能力。生產(chǎn)工藝方法的選擇可以有效控制生產(chǎn)成本，比如使用自動(dòng)化封閉的一次性生產(chǎn)儀器和耗材就可以有效地降本增效。

“中國人口基數(shù)大，并且隨著經(jīng)濟(jì)增長，對醫(yī)療健康的需求和投入都在增長，無論是對臨床前試驗(yàn)還是商業(yè)化生產(chǎn)，都能提供更廣闊的患者樣本和市場空間。與此同時(shí)，中國政府對于創(chuàng)新藥的支持，比如日益完善的審批制度以及對創(chuàng)新藥企的資金和政策支持，都為國內(nèi)CAR-T企業(yè)的發(fā)展提供了很好的機(jī)遇。此外，和傳統(tǒng)療法相比，CAR-T產(chǎn)品目前沒有價(jià)格優(yōu)勢。目前國際上已經(jīng)有部分國家將CAR-T納入醫(yī)保。隨著我國醫(yī)療支付體系的升級，國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品會(huì)迎來新的機(jī)遇。”李蕾說。

CAR-T產(chǎn)品想要做大

在國際層面來看，中國CAR-T產(chǎn)業(yè)走得較為前沿。

馬來西亞Sunway Medical Centre（雙威醫(yī)療中心）Ho Kim Wah對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，在馬來西亞，CAR-T已經(jīng)應(yīng)用于臨床，在雙威醫(yī)療中心，這一治療主要通過compassionate use（擴(kuò)展性用藥）的方式用于臨床方面的治療。

“大概2018年的時(shí)候，我在公立醫(yī)院通過compassionate use（擴(kuò)展性用藥）開始接觸我們的第一個(gè)CAR-T治療患者，當(dāng)時(shí)看到他的進(jìn)展、療法與療效都不錯(cuò)，從那時(shí)候開始慢慢對CAR-T療法產(chǎn)生了濃厚的興趣。”Ho Kim Wah說，目前，馬來西亞在CAR-T方面的研究還有療程其實(shí)還發(fā)展得比較緩慢，但是在一步一步地在跟進(jìn)。美國、中國以及一些歐洲國家會(huì)比較有經(jīng)驗(yàn)，也有比較多的研究。

國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品在近兩年來獲得了高速發(fā)展。東吳證券股份有限公司聯(lián)席首席分析師周新明此前在行業(yè)論壇上分析指出，從研發(fā)管線來看，醫(yī)藥行業(yè)約有13%的產(chǎn)品是屬于細(xì)胞基因治療，該行業(yè)處于快速增長階段，這是繼小分子和大分子之后的一個(gè)跨時(shí)代大品類。

不過需要注意的是，CAR-T產(chǎn)品想要做大，在新的適應(yīng)癥以及工藝創(chuàng)新上還需進(jìn)一步突破。這也是基于開放式創(chuàng)新是新經(jīng)濟(jì)時(shí)代企業(yè)突破增長極限、塑造全新競爭優(yōu)勢的必然要求。眼下，制藥企業(yè)選擇從外部獲得互補(bǔ)性資源，如資金、新藥研發(fā)技術(shù)、新藥研發(fā)平臺(tái)、生產(chǎn)場地等，縮短研發(fā)時(shí)間，降低研發(fā)和生產(chǎn)成本，加速創(chuàng)新藥進(jìn)入市場。

李蕾認(rèn)為，越來越多的臨床數(shù)據(jù)顯示CAR-T對血液瘤的治療效果顯著。目前選擇CAR-T的患者主要是滿足這三個(gè)條件：自己的病癥適合接受CAR-T療法；接受過傳統(tǒng)治療方法無效；經(jīng)濟(jì)能力可以支持。“企業(yè)層面的降本增效對于推動(dòng)可及性非常關(guān)鍵，這包括工藝、生產(chǎn)儀器和耗材的選擇。未來隨著市場需求的擴(kuò)大，如果生產(chǎn)還停留在人工操作，一方面對于技術(shù)的熟練程度要求非常高，對產(chǎn)能是一種挑戰(zhàn)，另一方面也不利于降低生產(chǎn)成本。因此，使用自動(dòng)化封閉的生產(chǎn)系統(tǒng)已經(jīng)成為行業(yè)的發(fā)展趨勢。”

至于適應(yīng)癥層面，當(dāng)下，CAR-T產(chǎn)品獲批的適應(yīng)癥主要聚焦在血液腫瘤領(lǐng)域，包括淋巴瘤、骨髓瘤和白血病。而CAR-T實(shí)體瘤的研究也非常活躍，尤其在膠質(zhì)瘤、胰腺癌的臨床研究上，已經(jīng)取得了令人驚喜的進(jìn)展。

李華認(rèn)為，未來CAR-T療法在實(shí)體瘤的研究，主要有以下兩個(gè)方向：一是，通過優(yōu)化CAR-T靶點(diǎn)策略，或是使用基因工程技術(shù)設(shè)計(jì)多價(jià)CAR-T細(xì)胞，以減少CAR-T細(xì)胞與正常細(xì)胞靶點(diǎn)的結(jié)合，增加其安全性；二是，通過優(yōu)化CAR部分的設(shè)計(jì)，比如將趨化因子受體整合進(jìn)CAR部分，刺激CAR-T細(xì)胞的募集，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞浸潤腫瘤組織；或是直接采用腫瘤內(nèi)注射以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對腫瘤組織的浸潤。

“現(xiàn)在的應(yīng)用范圍只限于ALL， B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。如果我們找到更加多的臨床實(shí)驗(yàn)，在未來的十年，我相信它會(huì)擴(kuò)充到其他血液腫瘤，甚至其他實(shí)體腫瘤的治療上。”Ho Kim Wah補(bǔ)充道。

打破可及性限制成關(guān)鍵

據(jù)2020年發(fā)表在《Nature》的文獻(xiàn)顯示，中國CAR-T臨床研究數(shù)量已經(jīng)超越美國，成為全球范圍內(nèi)CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的國家。不難發(fā)現(xiàn)，中國在自主研發(fā)CAR-T細(xì)胞療法和臨床試驗(yàn)方面，是很有機(jī)會(huì)追平歐美步伐，甚至趕超領(lǐng)跑。

不過，CAR-T想要成為中國乃至全球醫(yī)藥市場跨時(shí)代大品種也需解決“百萬一針”變?yōu)椤暗匕鍍r(jià)”背后的可及性難題。在治療費(fèi)用層面，根據(jù)Nature Reviews Drug Discovery的調(diào)查顯示，有65%的患者表示CAR-T產(chǎn)品昂貴的價(jià)格是其無法接受細(xì)胞療法最大的障礙，超過是否滿足指征和疾病進(jìn)展情況。

從價(jià)格來看，上述五款CAR-T價(jià)格均在百萬元/針左右，如復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液價(jià)格為120萬元/針、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液價(jià)格為129萬元/針、馴鹿生物/信達(dá)生物的伊基奧侖賽注射液價(jià)格為116.6萬元/針、合源生物的納基奧侖賽注射液價(jià)格為99.9萬元/針、科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液價(jià)格為115萬元。

也正是由于CAR-T產(chǎn)品價(jià)格較高，對于部分患者而言負(fù)擔(dān)較重，這也使得CAR-T產(chǎn)品營收并不太理想。以藥明巨諾為例，去年公司收入1.74億元，同比增長19.3%，年內(nèi)虧損7.68億元，瑞基奧侖賽注射液是藥明巨諾目前唯一商業(yè)化產(chǎn)品，貢獻(xiàn)了藥明巨諾全部的收入。

在價(jià)格層面，美國、印度都在推動(dòng)一系列的項(xiàng)目，希望將CRA-T的“天價(jià)”打到“地板價(jià)”。例如，3月26日，美國一家非營利組織Caring Cross宣布與巴西衛(wèi)生部所資助的基金會(huì)Funda??o Oswaldo Cruz (Fiocruz)達(dá)成合作，共同開發(fā)用于白血病、淋巴瘤和艾滋病相關(guān)的CAR-T細(xì)胞療法。而雙方合作的第一個(gè)項(xiàng)目就預(yù)計(jì)打造3.5萬美元（約25萬人民幣）/針的CAR-T療法，用于治療白血病和淋巴瘤。

3月21日，《自然》期刊發(fā)布，印度生物技術(shù)公司ImmunoACT研發(fā)出一種經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的CAR-T細(xì)胞療法——NexCAR19，用于治療血液癌癥。該療法單次治療費(fèi)用在3萬～4萬美元（約20萬～30萬人民幣）。

李華認(rèn)為，降低藥物治療成本、增加患者可及性方面需要各方共同努力。而作為直接參與患者治療的醫(yī)院端，在患者開始治療前就會(huì)對患者及其家屬充分溝通整體預(yù)估費(fèi)用，需要做到財(cái)務(wù)信息的及時(shí)告知。醫(yī)院也和保險(xiǎn)公司、藥廠各方探索多層次支付方式，希望能降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增強(qiáng)患者可支付性。

“其實(shí)，中國的CAR-T療法在全球領(lǐng)域都具有很高的性價(jià)比。在費(fèi)用方面，美國使用CAR-T治療的總費(fèi)用達(dá)到了國內(nèi)的5-10倍。在等待時(shí)間方面，國內(nèi)CAR-T治療幾乎沒有等待期，這對疾病發(fā)展較快的血液患者是非常重要的。”李華說，由住院CAR-T治療逐步改為門診日間CAR-T治療，也是值得探索的一種降低治療成本的方法。然而，這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，需要得益于更強(qiáng)的血液內(nèi)科專業(yè)能力和CAR-T回輸后副作用管理能力。

其實(shí)，從產(chǎn)業(yè)端的維度來看，隨著技術(shù)的發(fā)展，所有新型藥物從誕生初期到普及的過程中，成本和價(jià)格都會(huì)逐漸降低，比如疫苗、抗體藥物都經(jīng)歷了價(jià)格從昂貴到平民的變化過程。

“CAR-T療法也會(huì)是這樣的趨勢，未來幾十年，我們非常有希望看到CAR-T藥物的普及。但需要注意的一點(diǎn)是，安全性、有效性、可及性對療法的推廣都具有重要意義。在保證安全性和有效性的基礎(chǔ)上追求可及性，應(yīng)該是我們從業(yè)人員的共同追求，而不是盲目追求‘地板價(jià)’。”李蕾說。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 21財(cái)經(jīng)APP 作者： 季媛媛