近日據(jù)江蘇媒體報道，江蘇省內(nèi)首例針對先天性耳聾的基因治療，今年3月在南京鼓樓醫(yī)院開展。不足兩歲的患兒在接受治療后，日前第一次喊出“爸爸媽媽”。

區(qū)別于以往的助聽器、人工耳蝸等助聽技術(shù)，該項基因治療是恢復(fù)病人的自然聽力，即既能聽得見、聽得清，還能聽得懂，目前正處于臨床試驗階段。南京鼓樓醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科執(zhí)行主任錢曉云在接受媒體采訪時表示，希望能夠產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合，最終走向產(chǎn)業(yè)化的道路，能夠讓更多的耳聾人群受益。

近年來，基因治療通過精準的基因修飾和操縱，為許多難治性或者遺傳性疾病提供了新的治愈希望。隨著技術(shù)不斷進步和市場需求的持續(xù)增長，基因治療已經(jīng)從理論研究走向臨床實踐，并從試驗走向產(chǎn)業(yè)化，成為全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域一大熱點。

然而機遇與挑戰(zhàn)并存，基因治療以獨特的治療機制，也向現(xiàn)有的藥品監(jiān)管、臨床實踐等方面提出前所未有的挑戰(zhàn)，如何在保障患者安全前提下推動技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)品轉(zhuǎn)化，提高藥物可及性，均是業(yè)界需要解決的問題。

“從在研管線和臨床試驗數(shù)量上看，細胞與基因療法（CGT）是我國目前唯一能跟歐美一較高下的賽道。”泰格醫(yī)藥高級項目總監(jiān)應(yīng)曉薇在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，“一方面，在把控好安全風(fēng)險的前提下，可以利用好IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）的策略。另一方面，企業(yè)創(chuàng)始人必須開拓思維，讓更專業(yè)的運營人才多快好省地加速研發(fā)之路。”

據(jù)國家藥監(jiān)局最新披露，目前，我國已有四百余個細胞和基因治療產(chǎn)品正在開展藥物臨床試驗。

做好高質(zhì)量IIT，加速臨床研發(fā)

根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2020年全球基因治療市場規(guī)模達20.8億美元，預(yù)計到2025年全球市場規(guī)模將達到305.4億美元，2020年至2025年CAGR為71.2%。市場前景廣闊，臨床研發(fā)活動也攀上新高峰。

日前，IQVIA發(fā)布了一份關(guān)于細胞和基因療法現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢的研究報告。報告顯示，在2023年，631項（細胞和基因療法）臨床試驗啟動，主要來自CAR-T細胞療法的臨床試驗。值得一提的是，2023年生物醫(yī)藥公司啟動CAR-T療法臨床試驗的占比與2022年相比有所下降，而基因療法的占比從2022年的14%提高到了22%。由此看來，行業(yè)聚焦領(lǐng)域出現(xiàn)轉(zhuǎn)移跡象。

“市場交易規(guī)模相較于10年前增長了48%。”IQVIA報告指出，“特別是在2023年，該領(lǐng)域的交易占比已突破10%，而在2014年，這一數(shù)字僅為5%。這些數(shù)據(jù)充分反映了業(yè)界對細胞和基因療法治療模式的信心與濃厚興趣。”

此外，不少產(chǎn)品獲批上市。上述報告顯示，截至2023年底，全球范圍內(nèi)已有76款細胞和基因療法獲得監(jiān)管機構(gòu)批準上市，與2013年的總數(shù)相比實現(xiàn)了翻一番的增長。其中，全球范圍內(nèi)共有19款基因療法獲批，主要用于治療各類遺傳性疾病。

這些數(shù)據(jù)背后，競爭激烈也可見一斑，而縮短臨床研究時間也就意味著獲得更快上市的可能性和更大的市場份額。在日前召開的“基因治療技術(shù)與藥物研發(fā)”論壇上，做好高質(zhì)量的IIT以節(jié)約臨床研究時間成為共識。

公開資料顯示，IIT不是以盈利或藥品注冊為目的，而是擴展和優(yōu)化現(xiàn)有療法，如對上市藥品開展非適應(yīng)癥的研究、開拓新適應(yīng)癥、診斷或治療手段的比較、與其它藥物聯(lián)用以進一步提高療效等。

“IIT往往是整個臨床試驗開發(fā)過程中成本占比最小的一部分，因此，在早期階段，尤其是對于一家初創(chuàng)企業(yè)的第一個產(chǎn)品來說，IIT是一個可以‘避坑’的環(huán)節(jié)，一定要起到‘花小錢辦大事’的作用。”應(yīng)曉薇表示，“一個好的IIT應(yīng)該與之后的臨床研究同步接軌，甚至其中的一些轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)可以為之后所用。”

因此，對于藥物研發(fā)來說，相關(guān)團隊設(shè)計臨床研究運營策略方面的經(jīng)驗非常重要，這一點也同樣體現(xiàn)在正式的臨床研究中，“例如，在血液腫瘤領(lǐng)域，我們經(jīng)常希望能夠把爬坡和擴展融合設(shè)計在一起，這在臨床中是非常常見的操作，可以節(jié)約很多時間。”應(yīng)曉薇補充。

提高藥物可及性

2024年3月，Orchard Therapeutics的Lenmeldy獲FDA批準上市，作為第一個治療兒童異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）的基因療法。Orchard透露，Lenmeldy在美國一次性治療的批發(fā)采購成本（WAC）為425萬美元（約3000萬元），這使得它一躍成為全球有史以來最昂貴的藥物。

“一次性”“治愈”等標簽，賦予這種先進療法無限想象的空間。Sarepta與羅氏聯(lián)合開發(fā)的基于腺相關(guān)病毒（AAV rh74）的基因療法Elevidys，2023年6月獲FDA批準，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）患者。盡管定價320萬美元一針，Elevidys在2023年實現(xiàn)2.004億美元的銷售額，遠超預(yù)期。

天價藥物的一端是長時間等待“有藥可醫(yī)”的患者，一端是付出大量研發(fā)成本的藥企。將創(chuàng)新成果最終送到患者手中，并非“一次性”就能解決的問題。而基因療法的應(yīng)用也常常受制于動輒上百萬美元的天價。

2019年，藍鳥生物的基因療法Zynteglo在歐洲獲得監(jiān)管部門批準后，該公司將價格定為157.5萬歐元（約180萬美元）。但由于價格過高，沒有達到國家支付方的成本效益標準，于2021年8月宣布在歐洲撤市。一年后，該基因療法獲FDA批準，定價280萬美元，用于治療β-地中海貧血患者，2023年前三季度銷售額867.8萬美元，僅有3至4名患者接受治療。

聚焦國內(nèi)，“治療費用是社會關(guān)注的熱點之一。”上海市食品藥品檢驗研究院副院長邱瀟在上述會議中建議，“企業(yè)應(yīng)在確保產(chǎn)品質(zhì)量的同時，積極通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝，關(guān)鍵物料、耗材國產(chǎn)化升級等手段來降低生產(chǎn)成本。另外，可通過爭取與惠民保等醫(yī)療保險合作，和探索按療效付費等方式，提高藥物可及性。”

“產(chǎn)品的可及性是必須要解決的問題。”美國ASC Therapeutics 和深圳安盛康泰醫(yī)藥有限公司創(chuàng)始人、董事長、CEO姜儒鴻在上述會議中強調(diào)，“國內(nèi)的CGT企業(yè)一定要走國際化路徑。不要糾結(jié)在國內(nèi)藥價上，這是個短期無解的難題；不同國家的定價體系不一樣，如果前期在國內(nèi)把IIT高質(zhì)量地做好，等于縮短了前期研發(fā)成本，總賬計算上成本也能降下來。”

在堯唐（上海）生物科技有限公司創(chuàng)始人、CEO吳宇軒看來，在美國市場的支付能力和支付系統(tǒng)下，罕見病遺傳藥物研發(fā)避不開美國市場，如果基因治療藥物僅面對中國市場，需要呼吁醫(yī)保政策做出改革。可能在未來幾年內(nèi)，也會有相關(guān)政策來解決現(xiàn)在面臨的支付問題。

應(yīng)曉薇向21世紀經(jīng)濟報道記者表示，“一方面，目前國內(nèi)有大量通用型基因治療產(chǎn)品在研，通過充分競爭，預(yù)期降低未來產(chǎn)品上市的定價。此外，例如江浙區(qū)域一些自體型研發(fā)管線，在產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化前的宣傳上也表明價格可以做得更低。另一方面，基因治療產(chǎn)品通過降低材料等工藝成本，結(jié)合商業(yè)化手段，將成本控制在患者接受范圍之內(nèi)。”

未來何往？

基因治療是以改變?nèi)说倪z傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的生物醫(yī)學(xué)治療模式，通過基因水平的操作介入和干預(yù)疾病的發(fā)生發(fā)展，進而對疾病進行治療，已在多種與基因變異有關(guān)疾病上顯示出治愈的潛力。

IQVIA報告顯示，基因療法治療領(lǐng)域中，治療實體瘤的臨床試驗占比35%，此外，神經(jīng)疾病、代謝、內(nèi)分泌、心血管和眼科疾病領(lǐng)域均有顯著臨床開發(fā)活動。基因療法往往用于治療遺傳病，并給可能面對終身殘疾威脅的患者帶來希望。

從無藥可治的致死性遺傳病到無藥可制的不可成藥靶點，基因治療挽救患者于危亡，改變多種疾病治療的現(xiàn)狀。“未來，CGT在各種疾病，包括癌癥領(lǐng)域、免疫領(lǐng)域、帕金森等的療效是值得期待的。此外，干細胞領(lǐng)域在延緩衰老領(lǐng)域也值得期待。”應(yīng)曉薇表示。

在吳宇軒看來，基因療法首先在罕見病領(lǐng)域發(fā)力，進入到常見病領(lǐng)域還有一段路要走，“遞送方面，目前基因編輯或基因治療藥物在常見病領(lǐng)域，對遞送載體本身的毒性或者副作用的要求遠高于做罕見病時的要求。”

“此外，對于高血脂、動脈粥樣硬化等常見病，市場已有很多替代藥物和替代療法，雖然基因療法具有潛在的一次性給藥、終身治愈的優(yōu)勢，只有在安全性上做到極致，才能在市場上具備競爭力。”吳宇軒補充。

“從行業(yè)上看，未來基因療法在遞送方面應(yīng)該是有所突破。”姜儒鴻強調(diào)，“特別是在市場處于下行階段，面臨專利懸崖的大藥廠尋找新的增長點。國內(nèi)布局基因療法的企業(yè)，要抓緊時間做好做快高質(zhì)量的IIT，抓住這三年的與MNC合作窗口期。”

國內(nèi)基因療法企業(yè)如何走好全球化發(fā)展之路？“藥物研發(fā)首先強調(diào)的是以臨床價值獲益為導(dǎo)向，如果在安全性上較其他產(chǎn)品有進一步的提高，同時企業(yè)從戰(zhàn)略層面做好全球化布局，則產(chǎn)品更容易走好國際化發(fā)展路徑。”應(yīng)曉薇表示。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀經(jīng)濟報道 作者：韓利明