近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官方網(wǎng)站公示，上海科州藥物研發(fā)有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“科州藥業(yè)”）的創(chuàng)新藥妥拉美替尼（商品名：科露平）獲批上市，用于含抗PD-1/PD-L1治療失敗的NRAS突變晚期黑色素瘤患者。這是全球首個(gè)獲批用于NRAS突變黑色素瘤的靶向藥物。

據(jù)悉，惡性黑色素瘤（MM）是起源于表皮黑色素細(xì)胞或色素痣的一種高度惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚，居皮膚惡性腫瘤第3位。中國(guó)每年新發(fā)黑色素瘤患者約20000人，中位發(fā)病年齡50-69歲，近年來(lái)發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升趨勢(shì)，疾病負(fù)擔(dān)逐年加重。

NRAS 和 BRAF是人類(lèi)黑色素瘤中突變率最高的兩個(gè)驅(qū)動(dòng)基因。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)NRAS突變黑色素瘤約占所有黑色素瘤的10.4-12.6%。針對(duì)BRAF V600位點(diǎn)突變的患者靶向抑制劑已展現(xiàn)不錯(cuò)的療效，但攜帶NRAS突變的病例治療仍十分困難。

NRAS突變黑色素瘤對(duì)免疫和化療敏感性差，研究顯示，亞洲NRAS突變黑色素瘤患者接受抗PD-1治療整體客觀緩解率（ORR）只有約6.1%。而妥拉美替尼的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受該藥物治療的患者ORR達(dá)到了34.7%。

首個(gè)用于治療NRAS突變黑色素瘤的靶向藥

科州藥業(yè)公告稱(chēng)，此次獲批基于一項(xiàng)關(guān)鍵II期注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究共納入100例NRAS 突變晚期黑色素瘤患者，結(jié)果顯示，截至2023年2月19日，接受妥拉美替尼治療的患者客觀緩解率（ORR）為34.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為4.2個(gè)月，1年總體生存率（OS率）為57.2%，既往接受過(guò)免疫治療的患者ORR達(dá)到39.1%。

此外，妥拉美替尼整體安全性可控，最常見(jiàn)的與治療相關(guān)的3級(jí)及以上不良事件包括血肌酸激酶升高、腹瀉、水腫等，研究過(guò)程中無(wú)受試者因研究藥物而死亡。

此前，全球已上市的MEK抑制劑有4款：阿斯利康（AZN.US）的司美替尼（Selumetinib）、諾華（NVS.US）的曲美替尼（Trametinib）、輝瑞（PFE.US）的比美替尼（Binimetinib），和羅氏（RHHBY.US）、Exelixis（EXEL.US）共同開(kāi)發(fā)的考比替尼（Cobimetinib）。

司美替尼（商品名：Koselugo）是全球首個(gè)獲批用于治療2歲及以上兒童Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）的藥物。曲美替尼（商品名：Mekinist）聯(lián)合BRAF激酶抑制劑達(dá)拉非尼（商品名：Tafnlar）是第一個(gè)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療BRAF突變晚期黑色素瘤，隨后還被批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）以及BRAF V600突變泛瘤種適應(yīng)癥。比美替尼（商品名：Mektovi）與口服小分子BRAF激酶抑制劑Encorafenib聯(lián)用，治療成人BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，以及BRAF V600E 突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。考比替尼（商品名：Cotellic）聯(lián)合BRAF抑制劑維莫非尼（商品名：Zelboraf）的適應(yīng)證也是BRAF突變晚期黑色素瘤。

這4款MEK抑制劑中，僅有比美替尼針對(duì)NRAS突變黑色素瘤進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NEMO研究）表明，接受比美替尼治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）長(zhǎng)于接受達(dá)卡巴嗪（黑色素瘤化療藥物）的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為2.8個(gè)月，但整體客觀緩解率（ORR）僅為15%。相比之下，妥拉美替尼在療效和安全性上都展現(xiàn)出更顯著的優(yōu)勢(shì)。

據(jù)科州藥業(yè)創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官田紅旗介紹，妥拉美替尼在結(jié)構(gòu)上與前述4款MEK抑制劑不同，有效解決了已有藥物的安全性問(wèn)題，提高了靶點(diǎn)抑制作用，活性更高，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更佳。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨軟組織外科副主任醫(yī)師徐宇曾撰文指出，NRAS突變自1981年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直被認(rèn)為是不可成藥的靶點(diǎn)。有人想到用MEK抑制劑嘗試突破NRAS突變黑色素瘤，主要的原因可能是針對(duì)BRAF突變的黑色素瘤，已經(jīng)上市不少M(fèi)EK1/2抑制劑。而且BRAF抑制劑僅針對(duì)突變型的BRAF V600位點(diǎn)，MEK抑制劑則作用于正常的MEK位點(diǎn)。

據(jù)田紅旗介紹，2008年在研究該款抑制劑時(shí)，發(fā)表在頂刊的一篇研究綜述顯示，在研的3款MEK抑制劑的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目因缺乏療效或因毒副作用都失敗了，另一款正在臨床試驗(yàn)中，成藥性還無(wú)法確定。但是，田紅旗判斷它能成藥，他于2009年回國(guó)，開(kāi)始專(zhuān)注妥拉美替尼的研發(fā)。現(xiàn)在看來(lái)當(dāng)年的決策為后續(xù)藥物的獲批上市取得了先機(jī)，妥拉美替尼成為國(guó)內(nèi)第一款自主研發(fā)上市的MEK抑制劑。

田紅旗曾在美國(guó)Array公司（現(xiàn)為輝瑞子公司）從事新藥研發(fā)，任職期間推動(dòng)過(guò)多個(gè)新化合物進(jìn)入臨床前研究和臨床試驗(yàn)。創(chuàng)業(yè)前，田紅旗參加團(tuán)中央歐美留學(xué)會(huì)組織的“留學(xué)人員創(chuàng)業(yè)周”，當(dāng)?shù)弥萍疾俊⑸虅?wù)部、衛(wèi)生部、藥監(jiān)局和天津市政府將共同成立天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院時(shí)，田紅旗發(fā)現(xiàn)，該機(jī)構(gòu)能積極探索將科學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)化成生產(chǎn)力的新機(jī)制，幫助每一個(gè)PI成立自己的公司，這正契合他回國(guó)創(chuàng)業(yè)的想法，科州藥業(yè)的雛形——天津?yàn)I江藥物研發(fā)有限公司就此成立。

2014年，科州藥業(yè)獲得禮來(lái)亞洲基金和晨興創(chuàng)投（Morningside）等專(zhuān)業(yè)資本的青睞，正式踏上MEK抑制劑的“墾荒之路”。

“新藥要做精、做深、做尖”

此次附條件批準(zhǔn)后，科州藥業(yè)還需要完成一項(xiàng)III期確證性研究，評(píng)價(jià)妥拉美替尼膠囊對(duì)比研究者選擇的聯(lián)合化療在NRAS 突變的晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性。目前該研究正在進(jìn)行中。

此外，科州藥業(yè)正在推進(jìn)妥拉美替尼的“中美雙報(bào)”，即同時(shí)在中國(guó)和美國(guó)兩地進(jìn)行藥品上市申請(qǐng)。田紅旗介紹，選擇“中美雙報(bào)”最主要的原因是目前針對(duì)NRAS突變的晚期黑色素瘤適應(yīng)癥在國(guó)外也沒(méi)有獲批的靶向藥物，具有較高的臨床需求。數(shù)據(jù)顯示，歐美國(guó)家每年新發(fā)惡性黑色素瘤患者達(dá)29萬(wàn)，NRAS基因突變率高達(dá)25%。

目前妥拉美替尼在美國(guó)的I期臨床研究已經(jīng)完成，II期注冊(cè)臨床研究正在籌備中。如果一切順利，預(yù)計(jì)2026年可以獲FDA批準(zhǔn)上市。

田紅旗希望科州藥業(yè)走Biopharma路線，“如果一提到MEK抑制劑，大家就聯(lián)想到科州藥業(yè)，這時(shí)候就成了。”

市場(chǎng)策略方面，田紅旗介紹，科州藥業(yè)將進(jìn)行北京、上海、廣州、鄭州、南京、杭州的銷(xiāo)售，其他城市的銷(xiāo)售完全交由CSO（醫(yī)藥外包）。

同時(shí)，妥拉美替尼的適應(yīng)癥拓展計(jì)劃也正在進(jìn)行中。科州藥業(yè)方面稱(chēng)，未來(lái)將推出的新適應(yīng)癥包括BRAF突變的非小細(xì)胞肺癌、BRAF突變的結(jié)直腸癌、BRAF突變的實(shí)體瘤。

據(jù)科州藥業(yè)方面介紹，中國(guó)每年新發(fā)BRAF基因突變非小細(xì)胞肺癌患者達(dá)3.2萬(wàn)人，市場(chǎng)容量可達(dá)75億元人民幣；每年新發(fā)BRAF基因突變結(jié)直腸癌患者達(dá)6.6萬(wàn)人，市場(chǎng)容量達(dá)82億元人民幣。“如果將這兩種適應(yīng)證推動(dòng)上市，公司就能實(shí)現(xiàn)自我‘造血’了。”田紅旗說(shuō)道。

據(jù)悉，在花15年時(shí)間把一款藥物推動(dòng)上市后，科州藥業(yè)目前正處于pre-IPO 階段。田紅旗說(shuō)，公司仍然處于“潛伏期”，“新藥要做精、做尖、做深，不深不淺是不行的。”

轉(zhuǎn)載來(lái)源：澎湃新聞 作者：曹年潤(rùn)