2023年被業(yè)內(nèi)認為是中國藥企“出海”元年，多款創(chuàng)新藥成功闖關(guān)歐美，對外授權(quán)合作規(guī)模再創(chuàng)新高，ADC藥物更是成為中外藥企爭相追捧的“寵兒”。

進入2024年，ADC領(lǐng)域的高熱度依舊。近日，強生宣布成功完成對抗體藥物開發(fā)公司Ambrx Biopharma的收購。此次收購以全現(xiàn)金合并交易的形式完成，總股權(quán)價值約為20億美元（約143億人民幣）。公開資料顯示，Ambrx于2003年從斯克利普斯研究所分離出來，是一家專注于通過遺傳密碼擴增技術(shù)平臺發(fā)現(xiàn)和開發(fā)下一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），以及其他調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的工程療法的生物制藥公司。Ambrx自成立以來獲得多輪融資，2015年6月，由復(fù)星醫(yī)藥領(lǐng)投，與厚樸投資、光大控股醫(yī)療健康基金以及藥明康德組成聯(lián)盟聯(lián)合收購了Ambrx公司。

除此之外，四川百利天恒日前也發(fā)布公告稱，公司已收到與百時美施貴寶就ADC產(chǎn)品BL-B01D1開發(fā)與商業(yè)化許可協(xié)議8億美元首付款（按最新匯率計算，約折合人民幣約57.5億）。2023年12月11日，百利天恒全資子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項目達成獨家許可與合作協(xié)議。

合作協(xié)議生效后，BMS將向SystImmune支付8億美元的首付款，和最高可達5億美元的近期或有付款；達成開發(fā)、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達84億美元。這筆交易，刷新了中國創(chuàng)新藥出海首付款的最高紀錄。

在資本“寒冬”下，國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”出現(xiàn)爆發(fā)式增長，這是中國醫(yī)藥行業(yè)開始“解凍”的跡象？

市場機會點何在？

ADC時代大幕盡管剛剛拉開，但行業(yè)也正處于爆發(fā)性增長的前期階段。

尤為明顯的是，在ADC產(chǎn)品的銷售情況下，DS-8201無疑成為當(dāng)下“網(wǎng)紅”。根據(jù)第一三共在2024年初于JPM大會披露的信息所示，其預(yù)計2023年總收入可達15500億日元，相較于2022年增長21.2個百分點。其中，在日本收入最高，比例為36.9%，其次是北美地區(qū)，為28.9%。從產(chǎn)品貢獻角度，目前主要為兩個產(chǎn)品，分別是HER2 ADC DS-8201和凝血因子Xa抑制劑Edoxaban。

而第一三共公開的2023年財報結(jié)果顯示，DS-8201全年預(yù)計總銷售額為3817億日元，其中在美銷售額高達1059億日元。而Edoxaban，2023年第2季度銷售額為1377億日元，預(yù)計2023年總額為2773億日元，其在日本銷售額最高。

在第一三共的亮眼表現(xiàn)之下，不少業(yè)內(nèi)人士也提出，入局者如何獲得較好的市場機會。對此，映恩生物科學(xué)委員會主席Antoine Yver博士在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，ADC賽道有很多機會。目前行業(yè)對于ADC的認識還不深刻及全面，細胞毒素ADC藥物也是化療藥物，并不像市場上通常講的“取代化療”。ADC和化療藥物聯(lián)合序貫使用，同一個抗體上多個載荷連接子，這些都存在很大的想象空間。

“比如，對于肺癌低表達HER2，在沒有看到HER2的情況下要用ADC，但是臨床前數(shù)據(jù)表明，并不是沒有表達，而是HER2突變在表面上快速代謝了，這是一個橫向思維方法。”Antoine Yver博士稱，無論是已經(jīng)上市的還是將要上市的ADC藥物，在不同適應(yīng)癥的應(yīng)用、治療的不同階段，都需要以全新的方式去理解未滿足的臨床需求，對于大癌種開創(chuàng)一個全新的藥物品類。因此，ADC領(lǐng)域有海量的機會等待大家去發(fā)掘。

“找到獨特的機會點很重要，下一代ADC會是超級‘聰明’的ADC，更具備靶向性。映恩生物正在積極進行這方面的探索。”Antoine Yver博士說。

微境生物醫(yī)藥科技首席執(zhí)行官謝雨禮近日也在行業(yè)論壇上指出，ADC這類藥物屬于組合創(chuàng)新，這種創(chuàng)新方式特別適合中國醫(yī)藥行業(yè)生態(tài)。現(xiàn)階段，中國醫(yī)藥行業(yè)缺少從0到1的創(chuàng)新，但是，中國擁有全世界最優(yōu)秀的工程師，擅于組合各種各樣復(fù)雜的元素，組合以后突然會涌現(xiàn)特別好的性質(zhì)，而這個性質(zhì)剛好可以提高藥物的治療窗口。

“下一代的ADC，已經(jīng)有很多發(fā)展方向，如部分抗體藥物可以通過雙抗解決抑制性，解決快速內(nèi)吞，抗體選擇性提高，滲透性提高，或者把它做得更加小，或者盡量把活性降低，讓它的旁觀效應(yīng)盡量好，或者實現(xiàn)抗體的選擇性激活。從技術(shù)角度來看，對于ADC藥物市場而言，業(yè)內(nèi)已經(jīng)探索出很多的方案，各種規(guī)律可以說已經(jīng)總結(jié)的非常充分，關(guān)鍵是在于研發(fā)的藥物究竟要解決哪一些問題？面對什么樣的適應(yīng)癥？什么樣的臨床患者？然后要根據(jù)你想要解決的問題來采取需要的技術(shù)，ADC的開發(fā)，需要研發(fā)團隊有整體性的思維。”謝雨禮說。

破局ADC藥物“內(nèi)卷”

ADC藥物可以集化療藥物的殺傷力和精準療法的特異性于一身，可以像“魔法子彈”實現(xiàn)對于腫瘤的精準靶向。這也使得ADC藥物變成各家很有競爭力的產(chǎn)品管線路線進入臨床，據(jù)智慧芽新藥情報庫顯示，在中國開展的ADC藥物臨床試驗超過1000項，涉及藥企超過百家。

Lakebio Consulting LLC獨立顧問胡朝紅博士認為，過往成功的ADC藥物，實際上能列出來的只有十四五個，從研發(fā)的成功率來說，其實只有8%-10%。現(xiàn)在的ADC在研項目，做的都是驗證過的靶點，臨床上驗證過的項目，這也使得不少業(yè)內(nèi)人士認為只要做好ADC就能成功。但是，歸根到底，到底要解決什么問題？研發(fā)的是否能解決未滿足臨床需求？臨床的路徑是什么？注冊的路徑還有沒有？面對ADC的火熱，這些問題還是要比較理性的看待，只有公司做好決策，才能正確判斷臨床風(fēng)險和注冊路徑。

“大家在研發(fā)過程中，還是把思路能夠更拓寬一些。現(xiàn)在大家把全部精力都撲在DNA拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(DXd)上，也不一定帶來更好的結(jié)果，還要針對不同適應(yīng)癥、不同靶點，多多思考。”胡朝紅指出，另外，一定需要重視ADC的質(zhì)量，決定著ADC在臨床上能不能成功，如果質(zhì)量不到位，是不能指望ADC在臨床上給你帶來完美的結(jié)果。只有質(zhì)量做到位，中國的ADC最終才能在世界上獲得一席之地，才能獲得“出海”的機會。

眾所周知，ADC需要同時兼?zhèn)渖镏苿⑿》肿娱_發(fā)生產(chǎn)、生物偶聯(lián)的研發(fā)生產(chǎn)能力，在抗體、偶聯(lián)物、毒素三個部分都配合精妙，并不是所有企業(yè)都有這樣的能力。

隨著ADC藥物臨床研究不斷推進、商業(yè)化需求不斷攀升，越來越多原研公司希望CDMO企業(yè)能通過“端到端”的模式，幫助簡化藥物從開發(fā)直至上市階段的CMC歷程和全球供應(yīng)鏈管理。

藥明合聯(lián)首席技術(shù)官朱梅英指出，隨著ADC的不斷開發(fā)，市場競爭非常激烈，“我當(dāng)年參與研發(fā)ADC的時候，全球上臨床的ADC只有四五十個，那時候還是第一代ADC，競爭并不激烈，而現(xiàn)在是完全不同了。以前榮昌生物可以摸索十年做ADC，現(xiàn)在如果還需要十年，就會失去市場競爭力。對于開發(fā)企業(yè)來說，必須在早期研究做好，只要基礎(chǔ)打好了，往后推進就會比較容易。”

從CXO的角度來看，按照現(xiàn)在的監(jiān)管法規(guī)，在中國不能分段生產(chǎn)。朱梅英指出，對于一家初創(chuàng)ADC企業(yè)而言，需要看自己的情況選擇對應(yīng)的CXO企業(yè)，畢竟，不同的CXO企業(yè)專長也不一樣。初創(chuàng)ADC也可以給CXO企業(yè)提出全套的方案，讓項目可以順利往前推動，沖擊FDA“出海”。

“對于ADC新藥研發(fā)企業(yè)來說，想實現(xiàn)速度快，必須把早期研究做扎實，選出優(yōu)秀的分子，但是這個篩選lead分子的過程可能長達數(shù)年，我們的integrated discovery service可以幫助客戶快速產(chǎn)生mAb，PL，ADC，用于體外藥效、體內(nèi)藥效及毒性評價，在10個月內(nèi)選出表現(xiàn)較優(yōu)的ADC分子。我們在CMC工作把ADC四個大塊（mAb，PL，ADC DS，DP）協(xié)同整合，從抗體DNA開始到申報IND，所需時間縮短到小于15個月，一站式的平臺大大地加快開發(fā)的速度。”朱梅英說。

ADC“出海”成主旋律

從目前的市場情況來看，中國已成為ADC開發(fā)的領(lǐng)跑者，在全球市場上占據(jù)突出地位。這也推動了ADC藥物不斷“出海”。

但如何走穩(wěn)“出海”路徑也成為一大議題。對此，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經(jīng)濟報道記者指出，“出海”是企業(yè)必走之路，需要分兩步走。一方面，由于Biotech不可能剛開始的時候就選擇獨立做全球多中心臨床試驗，尤其在三期臨床試驗可能要兩、三億美金，成本較高的情況下，剛開始肯定是要找一個合適的合作伙伴，尋找合作伙伴也是Biotech起步階段的必經(jīng)之路。這也要求合作伙伴需要具備較強的臨床能力，有較為豐富的資金儲備，且對美國市場的報批流程較為較熟悉，并且具有一定的商業(yè)化能力；另一方面，當(dāng)Biotech實力足夠強的時候，就可以選擇自己去獨立進行臨床試驗，可以選擇獨立建立自己的商業(yè)化團隊，這一步如果走通了，就實現(xiàn)了中國Biotech走向全球的目標。

“中國ADC領(lǐng)域中，5年之內(nèi)也會出現(xiàn)一批類似百濟神州、傳奇生物這樣‘走出去’的公司。在此之前，ADC企業(yè)需要考慮自身是否擁有足夠好的平臺，再者，當(dāng)我們的實力足夠強的時候，可以自己做臨床試驗或者跟別人共同開發(fā)做臨床試驗，就能看到真正的‘出海’。”上述分析師說。

這也是由于中國的創(chuàng)新藥市場前景可觀，尤其是在中國生物技術(shù)公司的推動下。中國生物技術(shù)公司將堅持其在全球市場中的定位，那些具有良好科學(xué)基礎(chǔ)的公司將繼續(xù)吸引投資；一些領(lǐng)先的中國生物技術(shù)公司將其產(chǎn)品推向全球市場，釋放國際化潛力；中國生物技術(shù)公司與全球制藥巨頭之間的早期合作正在增加；一些傳統(tǒng)的中國制藥公司也在開發(fā)創(chuàng)新產(chǎn)品。

如此，中國將繼續(xù)成為全球大型制藥和生物技術(shù)公司關(guān)注的焦點。商機蘊含在強大的基本面中，如人口老齡化、醫(yī)療支出增加、研發(fā)能力提升、監(jiān)管整合加強以及創(chuàng)新技術(shù)獲取途徑的改善。

但由于全球不確定性和試驗需求的變化，臨床試驗仍面臨壓力，這導(dǎo)致2023年全球試驗數(shù)量普遍減少。然而，中國的IND和NDA活動保持活躍，與跨國公司的合作不斷增加，而且交易環(huán)境更加寬松，因此展望2024年，中國乃至全球的研發(fā)活動都將增加。

“出海”也并非一勞永逸。“雖然在全球占據(jù)一席之地才真正說明Biotech企業(yè)的實力，但中國市場仍是本土創(chuàng)新藥企的立身之本。此外，盡管由于很多藥品是在美國獲批后其他地區(qū)才會批準上市，這導(dǎo)致藥企出海必去美國，但東南亞等發(fā)展中國家及一些欠發(fā)達地區(qū)的市場潛力也不容小覷，需提前進行戰(zhàn)略布局。”上述分析師說。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀經(jīng)濟報道 作者：季媛媛