以阿爾茲海默病（AD）為代表的癡呆癥（Dementia）潛伏期往往長達數(shù)十年，等到出現(xiàn)癥狀時再治療常常為時已晚。科學(xué)家們正在努力尋找準確便捷的檢測方式，對癡呆癥進行早期篩查和防治。近日，一支來自上海的科學(xué)家團隊通過血液標志物建立了一種預(yù)測癡呆癥的模型，或可提前15年精準預(yù)測。

這項研究于當?shù)貢r間2024年2月12日發(fā)表于《自然·衰老》（Nature Aging）雜志上，標題為《血漿蛋白質(zhì)組學(xué)預(yù)測健康成年人未來癡呆風(fēng)險》（Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults）。作者是來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的郁金泰教授團隊，以及復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院馮建峰教授/程煒研究員團隊。該研究被《自然》雜志社選為研究亮點（Highlight），并在《自然》官網(wǎng)頭條配發(fā)新聞《Early dementia diagnosis: blood proteins reveal at-risk people》。

這項研究使用迄今為止最大規(guī)模的基于社區(qū)隊列的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)。基于英國生物銀行（UK Biobank）數(shù)據(jù)庫，該研究對52645名非癡呆成年人的血液數(shù)據(jù)進行了跨度超過14年的追蹤挖掘。在隨訪過程中，這些參與者中有1417位被診斷為新發(fā)全因癡呆（ACD），691位被診斷為新發(fā)阿爾茲海默病（AD），285位被診斷為新發(fā)血管性癡呆（VaD）。

通過對這些患者血液數(shù)據(jù)中的1463種血漿蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進行分析，研究者們發(fā)現(xiàn)了對癡呆預(yù)測極具價值的三種血漿生物標志物，分別是GFAP（膠質(zhì)纖維酸性蛋白）、NEFL（神經(jīng)纖維絲輕鏈蛋白）和GDF15（生長/分化因子15）。

研究者們通過機器學(xué)習(xí)算法分析后發(fā)現(xiàn)，在這一千多種蛋白質(zhì)中，三種蛋白質(zhì)含量的變化與患癡呆癥的可能性之間關(guān)系最緊密。他們隨后用這些蛋白質(zhì)在血液中的含量以及年齡、性別等人口因素建立了診斷癡呆癥的模型并加以檢驗，發(fā)現(xiàn)可以很好地預(yù)測未來10余年癡呆發(fā)病的風(fēng)險。

該研究還發(fā)現(xiàn)，這些蛋白質(zhì)水平較高的受試者患癡呆的風(fēng)險大大增加。例如，GFAP基線水平較高的人未來患癡呆的幾率是GFAP基線水平較低的人的2.32倍。此外，樣本中的患者血漿GFAP、NEFL和GDF15水平早在癡呆癥診斷前10余年就明顯偏離了正常值。

目前關(guān)于癡呆癥血液標志物的研究屢屢出新，“一滴血”預(yù)測癡呆癥似乎越來越近。近日，澎湃科技專訪本研究的共同通訊作者郁金泰教授，請他介紹這項研究的數(shù)據(jù)和方法上的特點，以及對癡呆癥血液檢測發(fā)展趨勢的看法。

【對話】

基于開放數(shù)據(jù)庫的蛋白質(zhì)組學(xué)與人工智能的交叉研究

澎湃科技：能否介紹一下新發(fā)全因癡呆（ACD）、阿爾茲海默病（AD）與新發(fā)血管性癡呆（VaD）之間的關(guān)系？為什么選取它們進行研究？

郁金泰（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師）：全因癡呆（ACD）并不是單一的指一種疾病，其包括各種類型的癡呆。阿爾茲海默病（AD）是最常見的癡呆類型，占所有癡呆的60%-80%。血管性癡呆（VaD）在臨床上一般占所有癡呆類型的12%-20%，僅次于AD。除了選取ACD為主要結(jié)局，本研究還選取了兩種最為常見的癡呆類型——AD和VaD進行研究。

澎湃科技：之前是否有研究表明GFAP、NEFL與GDF15這三種蛋白質(zhì)與癡呆的相關(guān)性？很多研究在關(guān)注tau蛋白或Aβ（二者均被認為是與阿爾茲海默病密切相關(guān)的蛋白質(zhì)）等特異性蛋白作為血漿標志物的可能性，本研究是否也檢驗了它們？

郁金泰：NEFL與AD和VaD的關(guān)聯(lián)，以及GFAP和GDF15與AD的關(guān)聯(lián)已經(jīng)在之前的研究中被報道，并且已報道的關(guān)聯(lián)方向與我們研究的結(jié)果一致。GFAP和GDF15與VaD的關(guān)聯(lián)是本研究的新發(fā)現(xiàn)。盡管我們的研究提供了對血漿蛋白相對全面的評估，但并非所有的人類蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)都能被捕獲到，由于缺乏血漿Aβ和tau相關(guān)蛋白的檢測數(shù)據(jù)，這限制了我們研究它們對癡呆的預(yù)測價值。

澎湃科技：研究采用迄今為止全球最大規(guī)模的基于社區(qū)隊列的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，能否介紹一下這些數(shù)據(jù)？

郁金泰：本研究依托于英國生物銀行（UK Biobank）數(shù)據(jù)庫。UK Biobank是一個大型前瞻性的基于社區(qū)人群的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，共收集了英國各地年齡在40～69歲之間的50多萬例志愿者數(shù)據(jù)信息，包括志愿者的基本人口學(xué)特征、生活方式、身體測量、疾病及用藥信息、基因、多模態(tài)影像數(shù)據(jù)及生物樣本相關(guān)數(shù)據(jù)。

這項研究計劃的時間跨度從2006年延續(xù)至今，并對人群的健康和醫(yī)療狀況信息進行長期追蹤隨訪。UK Biobank數(shù)據(jù)庫不僅定期增加額外數(shù)據(jù)和更新，而且對全球符合有關(guān)倫理和科學(xué)標準的研究人員開放訪問，從而促成多項改善人類健康新項目的產(chǎn)生。

受試者的血液樣本均在基線入組時被采集到EDTA抗凝管中，離心分離得到血漿后，將上清液儲存在-80℃冰箱，直至用于后續(xù)的血液蛋白組學(xué)分析。UK Biobank在近期釋放了對54306名參與者的血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析的數(shù)據(jù)。采用Olink鄰位延伸分析技術(shù)（Proximity Extension Assay，PEA）對血漿蛋白濃度進行統(tǒng)一量化，該方法針對每個待檢蛋白設(shè)計一對抗體，抗體上偶聯(lián)有特定的DNA單鏈標記，抗體對結(jié)合目標蛋白后，處于鄰位的兩條DNA單鏈可互補結(jié)合并延伸形成雙鏈DNA模板，通過qPCR/NGS技術(shù)快速完成定量分析。

該技術(shù)突破傳統(tǒng)蛋白組學(xué)檢測技術(shù)靈敏度受限、特異性較低、檢測動態(tài)范圍受限、樣本消耗量大、通量低的困難，為理解復(fù)雜的、實時的人體生物學(xué)，助力精準醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、藥物研發(fā)等提供創(chuàng)新的蛋白組學(xué)檢測方案。

澎湃科技：研究使用了人工智能算法對蛋白質(zhì)組學(xué)進行了分析，能否介紹一下？

郁金泰：本研究采用的人工智能算法為輕量級梯度提升機（light gradient boosting machine，LGBM）機器學(xué)習(xí)算法。LightGBM是一種基于梯度提升框架的機器學(xué)習(xí)算法，使用LightGBM模型計算SHAP（Shapley Additive exPlanations）值，并使用shapviz包中的可視化函數(shù)對模型的解釋結(jié)果進行展示。SHAP值提供了對模型預(yù)測輸出的解釋，以及每個特征對于預(yù)測結(jié)果的貢獻程度。

與傳統(tǒng)的梯度提升方法相比，LightGBM具有高效性、快速、準確性、支持并行化、可擴展性等優(yōu)勢。LightGBM的作用是在大規(guī)模數(shù)據(jù)集上構(gòu)建高效、快速、準確的梯度提升模型。其重要意義在于提供了強大的工具，能夠更好處理復(fù)雜的實際問題。

澎湃科技：你的團隊于2022年9月發(fā)表在《柳葉刀》子刊《電子臨床醫(yī)學(xué)》的研究采取了十個人口-血液指標建立了一種癡呆風(fēng)險預(yù)測模型UKB-DRP。這次的模型采用血漿蛋白與少量人口指標聯(lián)合，但在長時段ROC（受試者感受性曲線）中的表現(xiàn)似乎沒有與UKB-DRP拉開很大差距。本次研究模型的優(yōu)勢主要在哪里？

郁金泰：本研究的主要優(yōu)勢在于創(chuàng)新的數(shù)據(jù)驅(qū)動的蛋白質(zhì)組學(xué)策略，基于迄今為止最大的前瞻性的基于社區(qū)的長期縱向隨訪隊列，我們從1463個血漿蛋白中發(fā)現(xiàn)了預(yù)測癡呆發(fā)病的重要血漿生物標志物。聯(lián)合單個血漿蛋白與基本人口學(xué)指標，即可以很好地預(yù)測未來癡呆的發(fā)病風(fēng)險。

相比之前采取十個指標所建立的UKB-DRP模型，本次研究模型更加簡便、易獲取，也更易于普及，不僅可以很好預(yù)測短期癡呆發(fā)病風(fēng)險，而且對十余年后的癡呆發(fā)病風(fēng)險也能進行理想的預(yù)測。

外周血檢測癡呆，準確性有待驗證

澎湃科技：你怎么看AD相關(guān)早期血液診斷方面的研究現(xiàn)狀？

郁金泰：近年來血液生物標志物在阿爾茲海默病（AD）診斷中的作用備受關(guān)注，隨著具有優(yōu)異診斷性能的血漿生物標志物被開發(fā)出來并得到了臨床驗證，AD的生物學(xué)診斷也變得普遍可行，有望通過大范圍的臨床應(yīng)用來降低診斷成本。

雖然很多醫(yī)院已經(jīng)開展了相應(yīng)的外周血檢測，但是準確性依舊待察，更多的還是在研究階段，但隨著2023年7月AD協(xié)會國際會議（AAIC）公布的最新的AD診斷新指南的推進，這些實驗室診斷也有望迎來快速發(fā)展。期待在未來，血液生物標志物可應(yīng)用于AD病理的早期檢測，縮短診療時間，成為AD轉(zhuǎn)診路徑中重要的工具。

目前基于生物標志物的AD精準診斷和分期從研究到臨床的過渡已成趨勢，但血液學(xué)生物標志物截斷值的標準化仍然是目前研究的難點，劃定具體的血液學(xué)生物標志物的異常截斷值并在不同臨床隊列中進行驗證是很有必要的。

澎湃科技：該研究得到國內(nèi)外項目如英國生物樣本庫（UK Biobank）以及中國“腦科學(xué)計劃”的支持，這些國內(nèi)外的合作和支持是如何開展的？

郁金泰：UK Biobank數(shù)據(jù)庫對全球符合有關(guān)倫理和科學(xué)標準的研究人員開放訪問，從而促成多項改善人類健康新項目的產(chǎn)生。我們的研究得到了UK Biobank的批準，申請?zhí)枮?9542。中國“腦科學(xué)計劃”旨在推動腦科學(xué)與類腦智能研究的發(fā)展，并符合國家“健康中國2030”的戰(zhàn)略需要。這些國內(nèi)外的項目均旨在為包括癡呆在內(nèi)的神經(jīng)退行性腦疾病開發(fā)有效的診斷預(yù)測和治療方法。

來源：澎湃新聞 作者：季敬杰