曾為阿爾茲海默病治療領(lǐng)域帶來曙光的Aduhelm在上市三年后被放棄。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年1月31日，美國渤健公司（BIIB.US）宣布會(huì)重新安排其在阿爾茲海默病（Alzheimer disease，AD）領(lǐng)域的資源，將停止阿爾茲海默病治療藥物Aduhelm（通用名aducanumab，阿杜那單抗）的開發(fā)和商業(yè)化，將所有權(quán)利歸還發(fā)明該藥物的瑞士藥企Neurimmune。

渤健還將終止一項(xiàng)名為Envision的臨床研究。Aduhelm于2021年6月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）“加速批準(zhǔn)”上市，那是自2003年以來，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)阿爾茲海默病新藥上市。根據(jù)FDA的要求，渤健需要在Aduhelm上市后進(jìn)行4期驗(yàn)證性研究，即Envision研究。

渤健在公告中表示，通過移交Aduhelm，公司將為Leqembi（通用名lecanemab，侖卡奈單抗）的開發(fā)騰出資源。Leqembi由渤健和日本衛(wèi)材藥業(yè)合作開發(fā)，于2023年7月獲FDA“完全批準(zhǔn)”上市，為20年來首款獲FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茲海默病新藥。此外，渤健還將加速開發(fā)靶向tau蛋白的反義寡核苷酸（ASO）療法BIIB080和口服小分子抑制劑BIIB113。

阿爾茲海默病俗稱“老年癡呆癥”，是一種神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于65歲以上人群，患者通常會(huì)出現(xiàn)記憶力衰退、學(xué)習(xí)能力減弱、情緒調(diào)節(jié)障礙、運(yùn)動(dòng)能力喪失等癥狀。目前全球約有5000萬人罹患此病。

阿爾茲海默病被認(rèn)為是新藥研發(fā)的“黑洞”，其發(fā)病機(jī)制至今未明，目前針對該疾病的藥物研發(fā)都是基于各種假說進(jìn)行的，包括大腦β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)炎癥、顱腦外傷等。Aduhelm和Leqembi都是基于β-淀粉樣蛋白假說開發(fā)的單克隆抗體藥物。

美國藥品研究和制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）的一份報(bào)告顯示，過去20年間，研發(fā)治療和預(yù)防阿爾茲海默病藥物的嘗試失敗約146次，投入超6000億美元研發(fā)費(fèi)用，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達(dá)99.6%。

一款爭議不斷的藥物

Aduhelm的研發(fā)和上市之路充滿爭議。

2005年，在瑞士阿爾卑斯山舉行的一場科學(xué)峰會(huì)上，Neurimmune公司的研究人員制定了一項(xiàng)計(jì)劃——通過研究那些高齡而未患癡呆癥的人來尋找阿爾茲海默病新療法。

他們選擇的方向是清除β-淀粉樣蛋白。β-淀粉樣蛋白是人體自己產(chǎn)生的物質(zhì)，在健康人的大腦內(nèi)可以被清除，但在人腦老化的過程中，它會(huì)在腦內(nèi)過度沉積，形成有毒的斑塊，破壞神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。科學(xué)家們針對這一現(xiàn)象展開大量研究，發(fā)現(xiàn)雖然可以成功減少或清除β-淀粉樣蛋白，但卻無法干預(yù)患者的認(rèn)知能力衰退，使“淀粉樣蛋白假說”蒙上陰影。

Neurimmune的研究人員發(fā)現(xiàn)，健康的老年人天然具有抗淀粉樣蛋白抗體，于是他們在實(shí)驗(yàn)室中復(fù)制這種抗體，開發(fā)出了Aduhelm。它能夠選擇性地與阿爾茲海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，清除患者大腦中的β-淀粉樣沉積蛋白。

2007年，渤健從Neurimmune引進(jìn)了Aduhelm，同年攜手衛(wèi)材在全球范圍內(nèi)合作開展該藥物的開發(fā)和商業(yè)化。

2015年，一項(xiàng)200人入組的小型安慰劑對照研究顯示，Aduhelm顯著減少了阿爾茲海默病患者大腦中的淀粉樣斑塊，而且似乎減緩了患者認(rèn)知能力下降的進(jìn)程。這項(xiàng)試驗(yàn)出人意料的成功為阿爾茲海默病治療領(lǐng)域帶來曙光。

隨后，渤健開啟兩項(xiàng)設(shè)計(jì)思路相同的3期臨床試驗(yàn)，分別為Emerge和Engage，共招募了約3300名阿爾茲海默病患者。這兩項(xiàng)試驗(yàn)旨在驗(yàn)證使用Aduhelm治療18個(gè)月后，其減緩認(rèn)知能力衰退的效果是否比安慰劑更好。

2019年3月，渤健披露了前述兩項(xiàng)試驗(yàn)相互矛盾的中期結(jié)果，在Emerge研究中，主要終點(diǎn)指標(biāo)顯示出治療趨勢，而在Engage研究中，主要終點(diǎn)指標(biāo)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)年3月21日，渤健承認(rèn)Aduhelm的失敗，并宣布中止兩項(xiàng)試驗(yàn)。

但當(dāng)時(shí)的渤健首席科學(xué)家阿爾·桑德羅克（Al Sandrock）沒有放棄，通過深入研究原始數(shù)據(jù)，他認(rèn)為無效分析是一個(gè)巨大的錯(cuò)誤，Aduhelm可能有效。2019年春天，渤健發(fā)起一項(xiàng)名為“瑪瑙計(jì)劃”（Project Onyx）的秘密行動(dòng)，以挽救Aduhelm。

2019年5月，桑德羅克聯(lián)系FDA神經(jīng)科學(xué)主管比利·鄧恩（Billy Dunn），在一場神經(jīng)病學(xué)會(huì)議上，兩人進(jìn)行了一場非正式會(huì)議。桑德羅克闡明了Aduhelm可能減緩阿爾茲海默病進(jìn)展的觀點(diǎn)，希望鄧恩可以幫助他將藥物推進(jìn)上市。

隨后6個(gè)月，F(xiàn)DA和渤健合作收集和分析Aduhelm的數(shù)據(jù)，并納入擬上市申請中。這引起美國國會(huì)的注意，國會(huì)隨后對該過程展開調(diào)查，稱該過程“充斥著違規(guī)行為”，包括不恰當(dāng)?shù)暮献骱臀垂_的互動(dòng)，引發(fā)國會(huì)對“FDA失誤的嚴(yán)重?fù)?dān)憂”。

2019年10月，渤健披露了3285名實(shí)際入組的參與者的受試結(jié)果，Engage研究仍未顯示出治療意義，Emerge研究的高劑量組具有顯著的治療意義，與安慰劑相比，改善認(rèn)知功能的主要終點(diǎn)指標(biāo)——臨床癡呆評(píng)定量表（CDR-SB）評(píng)分減少22%。

基于這一結(jié)果，渤健向FDA提交Aduhelm的上市申請，但被FDA專家委員會(huì)以壓倒性票數(shù)否決。

在2020年12月5日舉行的一場聽證會(huì)上，英國阿爾茲海默病協(xié)會(huì)（British Alzheimer's Association）對Aduhelm的有效性表示懷疑，而美國阿爾茲海默病協(xié)會(huì)（American Alzheimer's Association）強(qiáng)烈建議FDA批準(zhǔn)該藥物上市。

2021年6月7日，根據(jù)可使用生物標(biāo)志物替代治療終點(diǎn)的加速批準(zhǔn)原則，F(xiàn)DA不顧獨(dú)立專家委員會(huì)的反對，加速批準(zhǔn)Aduhelm上市，并表示該藥物適用于所有阿爾茲海默病患者，而不僅僅是臨床試驗(yàn)所包含的早期阿爾茲海默病患者。這導(dǎo)致一名FDA專家委員會(huì)成員辭職抗議，他稱這“可能是美國近代史上最糟糕的藥物批準(zhǔn)決定”。

在上市前定價(jià)時(shí)，渤健聘請第三方機(jī)構(gòu)對25家保險(xiǎn)公司和120名神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行調(diào)研，測試他們對不同價(jià)格的反應(yīng)。最終報(bào)告顯示，如果想讓更多的患者有藥可用，每年的費(fèi)用應(yīng)為15000-20000美元；如果想減少付款人和醫(yī)生的抵制，定價(jià)應(yīng)低于40000美元/年；如果想收入最大化，定價(jià)應(yīng)超過40000美元/年。

渤健最終為Aduhelm定價(jià)56000美元/年，引發(fā)神經(jīng)學(xué)家的憤怒，并直接影響到對Aduhelm的需求。獲批一個(gè)月后，渤健主動(dòng)要求FDA限制Aduhelm的適應(yīng)證范圍，表明該藥物僅適用于早期阿爾茲海默病患者。

Aduhelm的安全性也引發(fā)不少擔(dān)憂。除腦出血和腦腫脹外，F(xiàn)DA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）在2021年12月首次報(bào)告4例接受過該藥物治療的患者被診斷為ARIA（淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常），最為嚴(yán)重的一例是死亡。2022年，又有3例死亡病例被報(bào)告。

2022年初，衛(wèi)材宣布放棄Aduhelm，將該產(chǎn)品全權(quán)交給渤健，兩家公司后來又共同推進(jìn)同機(jī)制藥物L(fēng)eqembi的研發(fā)。

商業(yè)化失敗并面臨強(qiáng)大對手

渤健放棄Aduhelm不是一個(gè)令人意外的決定。由于前述種種爭議，該藥上市后業(yè)績慘淡。從上市到2021年底，其銷售額僅為300萬美元；2022年全年，該藥的銷售額為480萬美元；2023年前9個(gè)月，銷售額不足1100萬美元。

在商業(yè)化成績不佳的情況下，繼續(xù)進(jìn)行Envision研究是一種負(fù)擔(dān)。該試驗(yàn)預(yù)計(jì)到2026年才能初步完成試驗(yàn)，需投入的費(fèi)用不菲。

渤健這兩年的總體業(yè)績并不樂觀。2022年，該公司全年?duì)I收101.73億美元，同比下降7%；2023年上半年?duì)I收49.19億美元，同比下滑4%，凈利潤為9.81億美元，同比下滑23.2%。2023年7月，渤健發(fā)布“Fit for Growth”計(jì)劃，裁員上千人。

另一方面，阿爾茲海默病賽道“追兵將至”，迫使渤健不得不將有限的資源投入Leqembi。2023年7月6日，F(xiàn)DA宣布完全批準(zhǔn)Leqembi上市，使其成為20年來首款被FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茲海默病新藥。《科學(xué)》（Science）雜志將其列入2023年度十大科學(xué)突破之一。

與Aduhelm不同，Leqembi在臨床試驗(yàn)中的有效性較為明確。Leqembi的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在使用該藥物18個(gè)月后，主要療效終點(diǎn)（臨床癡呆量表評(píng)分）平均下降1.21分，安慰劑組平均下降1.66分（評(píng)分降低越少表示病情進(jìn)展越慢），相當(dāng)于Leqembi可延緩疾病進(jìn)展27%。

2024年1月9日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）宣布批準(zhǔn)Leqembi在中國上市，商品名為“樂意保”。據(jù)北京日報(bào)報(bào)道，該藥將于2024年7月中旬在中國上市，預(yù)計(jì)定價(jià)2508元。

美國跨國藥企禮來（LLY.US）的Donanemab被認(rèn)為是下一個(gè)最有希望獲批上市的阿爾茲海默病新藥，成為Leqembi的有力競爭者。2023年7月17日，禮來公布Donanemab的3期臨床研究結(jié)果，該藥可使輕度癡呆患者認(rèn)知能力下降速度減緩35%，使疾病進(jìn)入下一階段的風(fēng)險(xiǎn)下降39%。

據(jù)悉，F(xiàn)DA已授予Donanemab生物制品許可申請（BLA）優(yōu)先審評(píng)資格，如果進(jìn)展順利，該藥預(yù)計(jì)將于2024年下半年獲批上市。據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)2023年11月14日公示，該藥物在中國的新藥上市申請已被擬納入優(yōu)先審評(píng)。

文章來源：澎湃新聞

作者：曹年潤