2023年7月13日，聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署發(fā)布《2023全球艾滋病防治進(jìn)展報(bào)告——終結(jié)艾滋病之路》，報(bào)告顯示，全球目前有3900 萬艾滋病病毒感染者，其中2022年新增130萬艾滋病病毒感染者，63萬人死于艾滋病相關(guān)疾病。

報(bào)告稱，全球接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的人數(shù)增加了4倍，從2010年的770萬上升到2022年的2980萬。抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)使長期抑制艾滋病毒的復(fù)制成為可能，將艾滋病由一種絕癥轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N需要終身服藥的慢性疾病。但是這種療法只能抑制新的病毒的產(chǎn)生，并不能作用于已經(jīng)被感染的細(xì)胞，因?yàn)镠IV（人類免疫缺陷病毒）感染人體的CD4+T細(xì)胞后會(huì)“狡猾”地將自己的基因組整合到細(xì)胞基因組中，借助細(xì)胞的力量來組裝病毒的復(fù)制，進(jìn)行下一輪感染。

美國賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）的HIV專家詹姆斯·萊利（James Riley）等人比較了CAR-T 和 TCR-T 兩種細(xì)胞用于殺傷HIV感染細(xì)胞的效果，發(fā)現(xiàn)與TCR-T相比，CAR-T更能進(jìn)一步有效抑制HIV復(fù)制，相關(guān)論文于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年12月12日發(fā)表于病毒學(xué)方向期刊《PLoS Pathogens》，題為《嵌合抗原受體通過快速殺死受感染細(xì)胞來更好地控制艾滋病毒的復(fù)制》（Chimeric antigen receptors enable superior control of HIV replication by rapidly killing infected cells）。

近日，國家自然科學(xué)基金委免疫學(xué)杰青、上海市免疫學(xué)研究所科研副所長、研究員李斌教授在接受澎湃科技采訪時(shí)表示，HIV感染之所以至今仍無法完全被治愈，部分原因是病毒藏在休眠的細(xì)胞中，任何時(shí)間都有可能被激活。無法找到這些隱藏的細(xì)胞，是現(xiàn)在的技術(shù)難點(diǎn)，也是未來需要解決的方向。

上述論文指出，決定TCR-T 控制 HIV感染的最重要因素是抗原加工的速度，以在細(xì)胞表面呈現(xiàn)足夠的肽/HLA，從而觸發(fā)TCR-T造成殺傷。CAR-T形成了一種不同的免疫突觸，能夠比天然的基于TCR的抗原識(shí)別更快地殺傷細(xì)胞。

李斌認(rèn)為，這篇論文在一定程度上肯定了CAR-T治愈HIV的潛力，也給未來利用TCR-T治療腫瘤方面提供了方向。

CAR-T抑制HIV復(fù)制效果優(yōu)于TCR-T

CAR-T的全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell，即嵌合抗原受體T細(xì)胞。CAR-T療法近年來在腫瘤免疫領(lǐng)域大放異彩。簡單來說，CAR-T療法就是通過生物技術(shù)改造病人的免疫T細(xì)胞，令其識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，它們識(shí)別腫瘤細(xì)胞的能力更強(qiáng)，就能達(dá)到更好的殺傷效果。

TCR-T的全稱是T cell receptor-engineered T-Cell，即TCR工程化T細(xì)胞。該療法指的是通過篩選和鑒定能夠特異性結(jié)合靶點(diǎn)抗原的TCR 序列，采用基因工程手段將其轉(zhuǎn)入到患者外周血來源的 T 細(xì)胞中（或異源 T 細(xì)胞），再將改造后的 T 細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使其特異性識(shí)別和殺傷表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到消除腫瘤的目的。

TCR-T保持了天然TCR的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生的免疫突觸結(jié)構(gòu)與生理?xiàng)l件下一致，因此單分子敏感性高、毒副作用小、持續(xù)效果更長，如今正受到越來越多的關(guān)注。

詹姆斯·萊利的這篇文章比較了三種TCR-T細(xì)胞和一種CAR-T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)上述四種細(xì)胞都表現(xiàn)出較好的抗原特異性，但是只有CAR-T細(xì)胞可以有效抑制 HIV病毒復(fù)制，TCR-T細(xì)胞即使增加和抗原肽的親和力，但仍無法改變對(duì) HIV的低效抑制。研究進(jìn)一步揭示了 CAR-T殺傷HIV感染細(xì)胞的機(jī)制：通過激活Caspase 3凋亡通路，使被HIV感染的細(xì)胞發(fā)生凋亡。

然而，形成一種有效的HIV治愈策略，可能需要一種能夠利用CAR-T細(xì)胞阻斷HIV在細(xì)胞間自由傳播的方法。

CAR-T治療HIV之難

CAR-T細(xì)胞療法最早提出于20世紀(jì)80年代，其思路是通過編輯T細(xì)胞受體（TCR）基因來引導(dǎo)T細(xì)胞的反應(yīng)。最早將該技術(shù)應(yīng)用于臨床就是旨在將其發(fā)展為HIV治療方法。

在20世紀(jì)90年代初的體外實(shí)驗(yàn)中，CAR-T細(xì)胞被證明能夠特異性識(shí)別和溶解表達(dá)HIV gp120的細(xì)胞。隨后的臨床試驗(yàn)表明該療法是安全可行的，但它仍然無法控制感染和解決復(fù)發(fā)問題。

迄今為止，極少HIV感染者有資格通過臨床試驗(yàn)接受研究性CAR-T治療。“仍然有一種看法認(rèn)為，艾滋病病毒感染者更容易感染并發(fā)癥，因此不應(yīng)該接受某些更強(qiáng)化的 CAR-T療法的評(píng)估。”賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院和艾布拉姆森癌癥中心 T 細(xì)胞淋巴瘤項(xiàng)目主任Stefan K. Barta曾說。

李斌介紹，目前雙表位的CAR-T細(xì)胞療法正在逐漸進(jìn)入研究視野。雙表位CAR-T細(xì)胞是一種新型CAR-T細(xì)胞，將兩個(gè)CAR結(jié)構(gòu)構(gòu)建到一個(gè)T細(xì)胞上而成。雙表位CAR-T細(xì)胞可對(duì)HIV感染提供強(qiáng)大而持久的響應(yīng)，同時(shí)對(duì)病毒本身具有抵抗力。

2020年8月，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院和賓夕法尼亞大學(xué)的團(tuán)隊(duì)共同在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）上發(fā)表研究論文，顯示新型雙表位CAR-T細(xì)胞療法有效對(duì)抗了HIV。研究人員在論文中表示，這種新型雙CAR-T細(xì)胞能夠有效清除HIV病毒儲(chǔ)庫，減少包括CD4+T細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞和組織中的HIV負(fù)擔(dān)，實(shí)現(xiàn)艾滋病的功能性治愈。

CAR-T在腫瘤治療方面的進(jìn)展

雖然CAR-T在血液腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)有了多年的研發(fā)與臨床經(jīng)驗(yàn)，但是CAR-T治療仍有一些亟待解決的問題。

“CAR-T之父”、美國科學(xué)院院士、賓夕法尼亞大學(xué)終身教授Carl June于2023年7月，在《自然》發(fā)表的《CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug 》一文中回顧了當(dāng)前CAR-T治療腫瘤面臨的挑戰(zhàn)。首先是安全性問題，短時(shí)間內(nèi)CAR-T細(xì)胞大量擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、低血壓甚至器官衰竭等癥狀。其次是價(jià)格。CAR-T細(xì)胞治療是一個(gè)高度定制化的療法，其生產(chǎn)過程需要專門的設(shè)施以及專業(yè)的人員。目前該療法在全球各個(gè)國家的定價(jià)基本為250萬元左右，在中國國內(nèi)雖然已經(jīng)是最低的100多萬元，但對(duì)于許多患者來說，仍是一筆高昂的費(fèi)用。

李斌認(rèn)為，TCR-T療法的好處在于TCR-T細(xì)胞能夠識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的抗原，但是親和力沒有抗體那么強(qiáng)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)會(huì)有助于細(xì)胞免疫技術(shù)在腫瘤治療上的進(jìn)展。

“在實(shí)體瘤方面，科學(xué)家們現(xiàn)在希望在肝癌或腸癌這兩種疾病上取得突破。與相對(duì)松散的血液腫瘤相比，CAR-T細(xì)胞不容易進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部，即使進(jìn)入也很快就會(huì)發(fā)生耗竭，無法造成殺傷。此外，CAR-T細(xì)胞進(jìn)入實(shí)體瘤后無法進(jìn)行有效擴(kuò)增。于是TCR-T成為新的嘗試方法，因?yàn)樗梢栽谀[瘤內(nèi)識(shí)別蛋白的突變，不過TCR-T細(xì)胞識(shí)別的特異性沒有那么強(qiáng)，所以未來還需要更多的研究。”李斌說道。

文章來源：澎湃新聞

作者：曹年潤 實(shí)習(xí)生 李周亮