經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 作為免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，今年2月和6月，復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品益基利侖賽注射液（擬定）和藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品瑞基侖賽注射液（暫定）的上市申請先后被國家藥監(jiān)局受理。復(fù)星凱特去年底已建好生產(chǎn)基地，為商業(yè)化生產(chǎn)做準(zhǔn)備。

業(yè)界普遍認(rèn)為，國內(nèi)即將迎來細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市，目前正是國內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品商業(yè)化的前夜。也因此，企業(yè)紛紛加注細(xì)胞治療領(lǐng)域：吸引更多融資、開展臨床試驗、等待商業(yè)化。

7月上旬，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，規(guī)范對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評價方法。業(yè)內(nèi)認(rèn)為，這是在進一步規(guī)范細(xì)胞治療行業(yè)。

細(xì)胞治療作為一種新型治療方式，對癌癥等重大難治性疾病的治療具有突破性意義，干細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及其他體細(xì)胞治療技術(shù)已經(jīng)被證明可以取得化療藥、靶向藥等無法取得的療效。雖然細(xì)胞治療行業(yè)極具前景，但要讓患者可及、可負(fù)擔(dān)，企業(yè)還需改進工藝、加碼創(chuàng)新。

“百花齊放”

上世紀(jì)八十年代，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院（下稱“鄭大一附院”）生物細(xì)胞治療中心主任、教授張毅開始研究細(xì)胞免疫治療，至今有30年的研究和臨床應(yīng)用經(jīng)驗，對于現(xiàn)在國內(nèi)生物細(xì)胞治療和免疫治療領(lǐng)域臨床試驗“火熱”的情況，他用“百花齊放、萬家爭鳴”來形容。

據(jù)不完全統(tǒng)計，2017~2019年，中國已開展或正在開展總計1000多項細(xì)胞和基因療法（CGT）的臨床試驗，這個領(lǐng)域也在國內(nèi)被授予了數(shù)千項相關(guān)專利，位居全球第二。有45家本土企業(yè)以及四家合資公司擁有獲批的CGT新藥臨床試驗申請（IND），包括金斯瑞旗下子公司傳奇生物、普瑞金等公司。

目前在鄭大一附院生物細(xì)胞治療中心開展臨床研究的細(xì)胞治療和免疫治療項目有十幾項，這些產(chǎn)品分別屬于國內(nèi)多家生物技術(shù)相關(guān)企業(yè)，PI（主要研究者）都是張毅。鄭大一附院生物細(xì)胞治療中心也是國內(nèi)進行細(xì)胞治療臨床研究較多的免疫治療類專業(yè)科室之一，有大量細(xì)胞治療和免疫治療臨床試驗研究的管理經(jīng)驗。

“我們醫(yī)院收治的病人數(shù)量比較大，入組臨床試驗的病人也比較多，但是醫(yī)院的管理非常嚴(yán)格，即使是研究者發(fā)起的細(xì)胞治療或免疫治療的臨床試驗也是參照注冊藥物臨床試驗來進行管理的，要經(jīng)過醫(yī)院嚴(yán)格的臨床倫理審查和藥物臨床試驗管理機構(gòu)的審核和評估，還要根據(jù)國家衛(wèi)建委的要求在相關(guān)網(wǎng)站進行備案，這些步驟都要嚴(yán)格進行。”張毅說。

上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進中心主任傅大煦跟多家專注細(xì)胞治療的企業(yè)長期接觸，也對細(xì)胞治療行業(yè)做過調(diào)研。在他看來，生物醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)過20年的發(fā)展，抗體藥物已經(jīng)到了頂峰，未來20年一定是細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的時代。

美國在細(xì)胞療法領(lǐng)域的進展比國內(nèi)更快，前述兩個在中國的上市前產(chǎn)品已于2017年在美國獲批。截至2019年底，全球共推出超過27種CGT產(chǎn)品；預(yù)計到2030年，美國食品藥品監(jiān)督管理局將累計批準(zhǔn)40~60種細(xì)胞和基因療法。

傅大煦在近期金斯瑞組織的一場論壇中表示，從全球投融資情況來看，2014~2019年，細(xì)胞及基因治療領(lǐng)域的融資額度逐漸增加，2015~2017年在二三十億元，2018年已攀升至114億元，2019年為134.9億元。從中國來看，2014~2017年的投融資金額不超過5億元，2018年約26億元，2019年約29億元。

再從國內(nèi)融資金額分布來看，在已披露融資金額的34家企業(yè)中，有42%的企業(yè)累計融資額超過1億元，融資超過5億元的企業(yè)有5家，分別是上海細(xì)胞治療、南京傳奇生物、亙喜生 物、藥明巨諾和吉凱基因。

可以看到的是，不管是跨國藥企還是本土藥企，都積極布局細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域，商業(yè)模式包括合作、風(fēng)險投資、購買和獨立研發(fā)等。

雙軌制管理？

綜合目前監(jiān)管部門的試行辦法和征求意見稿信息，業(yè)內(nèi)普遍判斷，細(xì)胞治療可能采取雙軌制管理。在正式文件發(fā)出之前，對細(xì)胞治療的管理方式尚未明確，但這不妨礙雙軌制管理成為業(yè)內(nèi)關(guān)注和討論的熱門話題。

所謂雙軌制管理，是指細(xì)胞治療既被當(dāng)成技術(shù)，也被當(dāng)成藥品監(jiān)管，前者主體是醫(yī)院，后者主體是企業(yè)。

2016年之前，細(xì)胞治療在國內(nèi)被當(dāng)成醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管，但監(jiān)管存在不足。2016年的“魏則西事件”后，原國家食品藥品監(jiān)督總局、衛(wèi)計委等機構(gòu)陸續(xù)發(fā)布多個監(jiān)管政策，叫停所有細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用。

一直到2017年底，《細(xì)胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》出臺，重新啟動細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究和注冊申請，并對擬作為藥品進行產(chǎn)品化、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品所需具備的條件作出詳細(xì)規(guī)定，符合相關(guān)規(guī)定的產(chǎn)品即可上市。這被業(yè)內(nèi)解讀為細(xì)胞治療政策上的轉(zhuǎn)折點——作為藥品進行監(jiān)管。

不過，國家衛(wèi)健委2019年3月發(fā)布《關(guān)于征求體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》（征求意見稿）的解讀中明確，體細(xì)胞治療轉(zhuǎn)化應(yīng)用項目備案后可以轉(zhuǎn)入臨床應(yīng)用并進行收費。

這意味著，如果這個征求意見稿獲得通過，醫(yī)療機構(gòu)將可以自行研發(fā)制備并直接在醫(yī)療機構(gòu)開展細(xì)胞治療臨床研究，細(xì)胞治療也可以被當(dāng)成技術(shù)監(jiān)管。

這份征求意見稿發(fā)出后，企業(yè)間一片反對的聲音：醫(yī)院如果可以自行開展細(xì)胞治療，一眾開發(fā)企業(yè)的市場空間在哪里？

“對制藥的人來講，或許有各種理由去反對它”，一位細(xì)胞治療研發(fā)企業(yè)的高層表示，歐洲也有醫(yī)院自建細(xì)胞生產(chǎn)，但只是研究自己醫(yī)院的患者，如果放到國內(nèi)，也不是所有醫(yī)院都可以做，投入和市場回報也很難成正比。

作為企業(yè)方，上海隆耀生物科技有限公司CEO孫啟鴻認(rèn)為，如果要雙軌制管理，前提是醫(yī)院必須具備一套符合規(guī)范的質(zhì)量管理體系，相應(yīng)地，對研發(fā)人員、機器設(shè)備、物料、法規(guī)和環(huán)境也有要求，變通和可行的方式仍是藥企與醫(yī)院的合作。

細(xì)胞治療的過程要求快速完成抽血、分離、激活、轉(zhuǎn)染、擴增、制劑、放行、凍干、運輸和給藥，每一個環(huán)節(jié)對工藝的要求都很高，對GMP車間的要求也很高。

在國家衛(wèi)建委干細(xì)胞臨床試驗基地督查專家組的建議下，今年7月，鄭大一附院新建成一個400平方米的符合GMP相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞制備中心，其中包含5個獨立的細(xì)胞培養(yǎng)間，為更加規(guī)范干細(xì)胞和免疫細(xì)胞的臨床試驗以及醫(yī)院的轉(zhuǎn)化研究提供保障。

在鄭大一附院生物細(xì)胞治療中心接受過細(xì)胞治療臨床試驗的患者累計大約200例，目前正接受臨床試驗的患者有幾十例。2017年以前，接受治療的患者以血液腫瘤為主，現(xiàn)在的病人以實體腫瘤為主。

鄭大一附院生物細(xì)胞治療中心副主任醫(yī)師趙璇介紹，沒有GMP車間以前，患者用于制備細(xì)胞的血樣需要冷鏈運輸?shù)狡渌鞘羞M行細(xì)胞制備，再把培養(yǎng)好的細(xì)胞凍存之后運輸?shù)洁嵈笠桓皆航o患者使用，會有一個運輸?shù)倪^程。實驗室正常投入使用之后，企業(yè)或者醫(yī)院的研發(fā)人員可以直接在本中心進行細(xì)胞制備，可以減少細(xì)胞的損耗，更好地保持細(xì)胞的活性及功能。

張毅說，從去年3月的征求意見稿到現(xiàn)在，還沒有一個明確的、規(guī)范化的管理規(guī)定出來，所以也不知道未來是不是雙軌制管理。但不管是不是雙軌制管理，對細(xì)胞治療的要求肯定是不變的，包括臨床試驗的要求、臨床轉(zhuǎn)化的要求等。不管是以醫(yī)院為主體的技術(shù)，還是以藥企為主體的藥品，都要通過臨床試驗，有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)證明其安全、有效，才能進行臨床轉(zhuǎn)化。鄭大一附院新建成的GMP車間，既為不掌握細(xì)胞制備技術(shù)的企業(yè)提供技術(shù)，也可以為醫(yī)院內(nèi)部的自主研發(fā)提供支持。

商業(yè)化前景

細(xì)胞治療產(chǎn)品的商業(yè)化前景，或者說到達中國患者的距離，最重要的三個影響因素是：有效性、國內(nèi)的創(chuàng)新水平以及價格。

所有腫瘤中，10%為血液腫瘤，90%為實體腫瘤。雖然研發(fā)企業(yè)眾多、研發(fā)投入加大，但是一個行業(yè)公認(rèn)的事實是，細(xì)胞治療目前對血液腫瘤的有效性已經(jīng)得到驗證，比如靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療效果顯著，但仍有50%左右的復(fù)發(fā)概率。

而細(xì)胞治療對實體腫瘤的有效性，還在等待驗證。比如在張毅的治療中心接受臨床試驗的患者，目前沒有發(fā)生安全性事件，部分患者有效，但大部分療效尚不理想，需要進一步的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究和臨床轉(zhuǎn)化研究。

還有一個普遍認(rèn)知是，美國在細(xì)胞治療領(lǐng)域的原創(chuàng)性高，中國缺乏具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的創(chuàng)新型研究，并且中國在知識產(chǎn)權(quán)、臨床設(shè)備、臨床人才與團隊、監(jiān)管法規(guī)、產(chǎn)業(yè)化實力、臨床應(yīng)用進展方面都與美國存在差距。

而細(xì)胞治療產(chǎn)品要實現(xiàn)商業(yè)化，最重要的挑戰(zhàn)來自價格。跟常規(guī)的藥品不一樣，細(xì)胞治療是為每個人做單獨做的產(chǎn)品，且生產(chǎn)環(huán)節(jié)復(fù)雜，所以成本非常高昂。

國外已經(jīng)上市兩款產(chǎn)品——吉利德旗下子公司Kite的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品Yescarta，在美國定價大約37.3萬美元；諾華公司的Kymriah，在美國定價約47.5萬美元。兩者的作用靶點皆為CD19，用于淋巴細(xì)胞瘤的治療。

根據(jù)公開資料，2019年，Yescarta、Kymriah在全球銷售額分別約為4.56億美元、2.78億美元。

在傅大煦看來，盡管這兩個產(chǎn)品的銷售額在增長，但是增長沒有達到預(yù)期。一方面可能跟高昂的價格有關(guān)系；另外一方面，全新的細(xì)胞治療產(chǎn)品上市以后，還會有一個市場適應(yīng)的過程，醫(yī)生的臨床使用、后續(xù)的評價、跟各種治療手段的比較，都有一個漫長的過程。“所以細(xì)胞治療行業(yè)，從商業(yè)化角度來說，前景是廣闊的，但路還是曲折的。”

如何去降低細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，一定是未來企業(yè)研發(fā)工藝需要關(guān)注的問題。

“有人說40萬、35萬人民幣，也許容易被市場接受，我覺得這個還是太貴。希望能夠在整個細(xì)胞生產(chǎn)過程中，不管是裝備、培養(yǎng)基，還是試劑的細(xì)胞因子，還是未來的凍干，包括病毒載體的生產(chǎn)過程，都能把成本降下去，把價格控制在20萬甚至10萬以下，那我想我們的細(xì)胞治療產(chǎn)品未來的市場是可期的，也有更多的受眾能夠用得起、用得上。” 傅大煦說。

跟病人打交道比較多的張毅基于臨床經(jīng)驗判斷，患者可以接受的價格可能在10萬元到30萬元。值得慶幸的是，他同時透露，國內(nèi)已經(jīng)有企業(yè)能在生產(chǎn)工藝上將成本壓縮到患者可以接受的支付水平。