基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)是相互關(guān)聯(lián)的，而不是分開的，但是蛋白質(zhì)組學(xué)在功能上更為復(fù)雜。人類有2.5萬個(gè)單獨(dú)的基因，但是有超過100萬個(gè)不同的蛋白質(zhì)類型。因?yàn)镈NA由4個(gè)核苷酸堿基組成，而蛋白質(zhì)由20種不同的氨基酸組成。磷酸化、乙酰化和泛素化等翻譯后修飾改變了蛋白質(zhì)成型和功能。這就造成了雖然一個(gè)人的基因組基本不會(huì)改變，但是一個(gè)人的蛋白質(zhì)組是動(dòng)態(tài)的，是完全個(gè)體差異化的。

圖片來自：SEER Inc 2023年報(bào)

在后基因組時(shí)代，蛋白質(zhì)組學(xué)在疾病預(yù)測和個(gè)性化醫(yī)療中的潛力也備受矚目，通過高通量血漿等體液的蛋白質(zhì)組學(xué)檢測，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)多種疾病的早期預(yù)測和精準(zhǔn)治療；蛋白組學(xué)檢測也是生物藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要工具、扮演著新興標(biāo)記物發(fā)現(xiàn)和定量、新治療靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、藥物有效性評(píng)估等關(guān)鍵角色。

蛋白組檢測的兩大方向——超靈敏檢測和超多重檢測

包括翻譯后修飾在內(nèi)的蛋白質(zhì)的種類超過100萬種，22種高豐度蛋白質(zhì)占據(jù)了血漿總蛋白質(zhì)量的99%，主要包括白蛋白、IgG、纖連蛋白、IgA、轉(zhuǎn)鐵蛋白、C3/C4補(bǔ)體和脂蛋白等，剩余的100萬種蛋白質(zhì)含量總和僅占血漿總蛋白質(zhì)量的1%，因此含量極其低，一般含量在pg/ml級(jí)別。

這些低豐度蛋白質(zhì)往往包括一些在生命過程中起關(guān)鍵性作用的蛋白質(zhì)，如功能調(diào)控蛋白、各類型細(xì)胞因子和免疫多肽等。由于數(shù)量龐大、組成復(fù)雜、易受高豐度蛋白質(zhì)的掩蓋、屏蔽作用影響，現(xiàn)有的LC-MS/MS檢測手段難以發(fā)現(xiàn)、分離和鑒定大多數(shù)低豐度蛋白質(zhì)已成為制約蛋白質(zhì)組研究的瓶頸之一。

因此，如何提升蛋白質(zhì)組學(xué)研究的檢測下限和靈敏度，成為研究者們亟待解決的難題。

圖片來自：Molecular & Cellular Proteomics 2(10):1096-103

蛋白質(zhì)組的變化提供了細(xì)胞/機(jī)體生命活動(dòng)的快照，這是因?yàn)榧?xì)胞主要通過調(diào)節(jié)其蛋白質(zhì)的活性和水平來響應(yīng)內(nèi)外部環(huán)境的變化。但是蛋白質(zhì)功能的復(fù)雜性也意味著檢測單一蛋白質(zhì)并不能了解生命機(jī)體的全貌，反倒是多個(gè)蛋白質(zhì)的一致性變化更能清晰的解析疾病的蛋白指紋譜，以及藥物作用的蛋白質(zhì)靶標(biāo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)路徑。因此開發(fā)超多重蛋白組檢測工具對(duì)藥物開發(fā)和臨床精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的深入開展具有重要意義，運(yùn)用場景廣闊。

在藥物開發(fā)領(lǐng)域，目前來看，大部分人類疾病也是由于蛋白質(zhì)變化而引起的，95%的FDA批準(zhǔn)的藥物均以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)可以幫助開發(fā)新藥或改進(jìn)現(xiàn)有藥物。

例如，通過分析藥物處理后細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的變化，研究人員可以更好地理解藥物的作用機(jī)理和毒理。在藥物臨床試驗(yàn)中，蛋白組檢測可輔助臨床入組病人選擇、用藥監(jiān)測等，能夠有效提升藥物臨床研究的成功率，目前需要生物標(biāo)志物監(jiān)測的腫瘤藥也逐漸成為主流。根據(jù)Biodesix 2022年報(bào)披露，使用Biomarker進(jìn)行癌癥藥物的臨床試驗(yàn)比例從2000年的15%，已上升至2018年的55%。

在臨床精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，蛋白質(zhì)組學(xué)被用來識(shí)別與特定疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)標(biāo)記物，如癌癥、心臟病和神經(jīng)退行性疾病。通過分析疾病狀態(tài)和正常狀態(tài)下的蛋白質(zhì)表達(dá)差異，研究人員可以發(fā)現(xiàn)潛在的生物標(biāo)志物Biomarker，后續(xù)進(jìn)行開發(fā)作為伴隨診斷的產(chǎn)品，用于精準(zhǔn)疾病分型、早篩、診斷、療效觀測及用藥方案調(diào)整、預(yù)后分析等。

開發(fā)以高速液滴生成和集成式表面陣列傳感為核心的蛋白組學(xué)檢測技術(shù)

為了加快蛋白組學(xué)檢測產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化，柵極芯致組建了一支經(jīng)驗(yàn)豐富的交叉學(xué)科研發(fā)團(tuán)隊(duì)，核心團(tuán)隊(duì)涵蓋半導(dǎo)體，微流控，試劑開發(fā)及AI算法等背景，在生物傳感和IVD微流控技術(shù)方面有多年的技術(shù)積累，同時(shí)在蛋白標(biāo)志物的篩選發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用方面有豐富的產(chǎn)品開發(fā)經(jīng)驗(yàn)。

其中CEO張清洋博士，畢業(yè)于Johns Hopkins University材料工程系，擁有豐度的半導(dǎo)體微納工藝經(jīng)驗(yàn)，曾任職于華星光電等企業(yè)；CTO具有半導(dǎo)體和微流控專業(yè)背景，具有十年IVD體外診斷設(shè)備和耗材開發(fā)經(jīng)歷，曾任職于華大智造和萬孚生物等IVD頭部企業(yè)。

另外公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)也包括pTau-217 Simoa檢測試劑盒開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的資深研發(fā)科學(xué)家以及10多年化學(xué)發(fā)光、電化學(xué)發(fā)光、抗體核酸偶聯(lián)的試劑研發(fā)專家。

柵極芯致聚焦于將先進(jìn)半導(dǎo)體技術(shù)應(yīng)用于蛋白組學(xué)的超靈敏蛋白檢測及超多重蛋白檢測領(lǐng)域的研發(fā)，核心目標(biāo)是為生命科學(xué)上游、新藥研發(fā)及臨床診斷開發(fā)更多高效、快速、低成本和便攜化的蛋白組檢測設(shè)備及試劑。

團(tuán)隊(duì)開發(fā)了全球首創(chuàng)的集成式表面陣列傳感系統(tǒng)（ISAS），通過在晶體管光電傳感器表面集成特殊封裝工藝，可實(shí)現(xiàn)片上1:1多通道熒光成像。該系統(tǒng)可替代目前使用的熒光顯微成像系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)一鍵式自動(dòng)成像檢測，使檢測儀器變得方便快捷；在成本上比精密光學(xué)系統(tǒng)的成本有指數(shù)級(jí)的優(yōu)勢；另外還具備大視野、易集成等優(yōu)勢。

>>>>第一條管線：針對(duì)目前行業(yè)內(nèi)特定疾病蛋白靶點(diǎn)檢測靈敏度不高的問題

基于獨(dú)創(chuàng)的高速液滴生成的微流控芯片及ISAS檢測芯片，柵極芯致產(chǎn)品矩陣中的Drip單分子免疫檢測平臺(tái)可以突破傳統(tǒng)蛋白檢測的下限，實(shí)現(xiàn)飛克級(jí)別的蛋白檢測。

該平臺(tái)從檢測設(shè)備及耗材成本上較現(xiàn)有基于微孔芯片的單分子免疫產(chǎn)品有十倍數(shù)量級(jí)的下降，同時(shí)檢測的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性也不受傳統(tǒng)微孔芯片磁珠存在落孔率的影響，有望加速單分子免疫設(shè)備在科研端及臨床端的普及，從而幫助疾病的早期篩查和藥物干預(yù)。

>>>>第二條管線：針對(duì)目前蛋白靶點(diǎn)種類和數(shù)量過多的大panel檢測痛點(diǎn)

通過自研的PXA試劑技術(shù)及ISAS基因芯片，柵極芯致產(chǎn)品矩陣中的超多重陣列芯片檢測平臺(tái)，可以實(shí)現(xiàn)單張芯片完成千重靶點(diǎn)的多重檢測，為蛋白組差異分析提供一種更靈活的檢測方式。

柵極芯致利用自身在微流控及半導(dǎo)體領(lǐng)域方面的優(yōu)勢，集中精力在核心模塊實(shí)現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新和突破，通過對(duì)一個(gè)或者多個(gè)模塊的優(yōu)化改進(jìn)，從而對(duì)檢測平臺(tái)在系統(tǒng)層面有相當(dāng)大的改善，最終體現(xiàn)在檢測平臺(tái)測試結(jié)果的性能及成本相較于國外行業(yè)標(biāo)桿有大幅的改善或下降。

第一代原理樣機(jī)已通過驗(yàn)證，多線并舉打造蛋白組學(xué)綜合檢測平臺(tái)

據(jù)悉，柵極芯致的第一代原理樣機(jī)已經(jīng)通過驗(yàn)證，并在進(jìn)一步優(yōu)化后將快速推向市場。

為了將超靈敏和超多重的蛋白組檢測平臺(tái)快速推向市場，柵極芯致目前即將啟動(dòng)新一輪融資。隨著新一輪資金的到位，柵極芯致在未來的研發(fā)規(guī)劃方面會(huì)持續(xù)地進(jìn)行底層技術(shù)的創(chuàng)新。

首先，憑借在半導(dǎo)體光電傳感領(lǐng)域深耕數(shù)年，柵極芯致針對(duì)全球首創(chuàng)的集成式表面陣列傳感系統(tǒng)（ISAS）進(jìn)行2.0版本的迭代更新。

其次，柵極芯致會(huì)持續(xù)加大試劑方面的研發(fā)力度，尤其是抗原抗體核心原材料的開發(fā)，核心原材料的自主可控可以為產(chǎn)品開發(fā)提供更好的保障，另外對(duì)抗原抗體等核心原材料的穩(wěn)定性驗(yàn)證，同時(shí)試劑的配方和優(yōu)化等多方向研發(fā)工作會(huì)明顯地提升蛋白組學(xué)檢測的性能。

再次，柵極芯致會(huì)更加重視蛋白組學(xué)在科研和臨床方面的應(yīng)用開發(fā)，積極參與科研及藥物開發(fā)過程中的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和檢測。

最后，柵極芯致也會(huì)逐步突破目前現(xiàn)有方法學(xué)的限制，在方法學(xué)層面進(jìn)行更多的嘗試和創(chuàng)新，希望通過檢測方法學(xué)的創(chuàng)新而引領(lǐng)蛋白組學(xué)的發(fā)展。 

轉(zhuǎn)載來源：動(dòng)脈網(wǎng) 作者：李汶蕓