此次獲批為石藥在細(xì)胞治療領(lǐng)域的重要成果。據(jù)悉，目前在全球范圍尚無(wú)CAR-T療法獲批用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。SYS6020細(xì)胞注射液針對(duì)BCMA抗原，有望為SLE患者提供新的治療選擇，且成本較低。

特異性識(shí)別BCMA抗原，安全性、有效性良好

SYS6020為一款基于mRNA-LNP的嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞注射液，也是全球首款獲批臨床試驗(yàn)的基于mRNA-LNP的CAR-T細(xì)胞治療候選藥物。

該產(chǎn)品通過(guò)表達(dá)可特異性識(shí)別BCMA抗原的CAR，與成熟B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞表面的BCMA結(jié)合，靶向殺傷免疫細(xì)胞，消除升高的自身抗體，從而達(dá)到治療目的，是SLE患者一種全新的、安全有效的潛在治療選擇。

與傳統(tǒng)的CAR-T產(chǎn)品相比，SYS6020具有細(xì)胞活率高、CAR陽(yáng)性率高、無(wú)基因組整合引起的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，以及細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）等副作用低的優(yōu)點(diǎn)。

臨床前研究顯示，該產(chǎn)品可顯著殺傷BCMA抗原陽(yáng)性的骨髓瘤細(xì)胞，并具有良好的安全性。在成本方面，使用LNP轉(zhuǎn)染T細(xì)胞，可以降低使用慢病毒載體的高昂成本，減輕患者的負(fù)擔(dān)。

SYS6020也是石藥集團(tuán)布局的首個(gè)細(xì)胞治療在研產(chǎn)品。在此前的今年6月底，SYS6020細(xì)胞注射液在中國(guó)首次獲批臨床，擬開發(fā)治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）。臨床前研究顯示，它可顯著殺傷BCMA抗原陽(yáng)性的骨髓瘤細(xì)胞，并具有良好安全性和有效性。彼時(shí)，石藥集團(tuán)公告指出，除了多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥，SYS6020還潛在可用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力等自身免疫性疾病。

此次SLE適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的獲批，是石藥集團(tuán)在細(xì)胞治療領(lǐng)域布局的又一重要成果，為其他細(xì)胞治療產(chǎn)品，如體內(nèi)生成CAR-T的開發(fā)奠定了良好基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)療法副作用強(qiáng)，CAR-T療法實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊自身組織導(dǎo)致的一種復(fù)雜的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。根據(jù)《中國(guó)狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群發(fā)病率為30.13-70.41/10萬(wàn)人，對(duì)應(yīng)患者人數(shù)達(dá)到42.2萬(wàn)至98.6萬(wàn)人。

此病難以根治，需要長(zhǎng)期服藥，但傳統(tǒng)治療方式易產(chǎn)生副作用。中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組（CSTAR）的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)84.13%的SLE患者正在使用激素治療，其中部分患者用于維持治療的激素劑量偏大，不良反應(yīng)也隨著劑量增加而增多。

生物制劑是近年來(lái)改變SLE治療理念的新興療法，通過(guò)干預(yù)免疫系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制異常的免疫反應(yīng)，降低免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的攻擊，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)特定的免疫細(xì)胞，如T細(xì)胞和B細(xì)胞，以減少它們對(duì)身體組織的攻擊。生物制劑降低了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者對(duì)激素的依賴，但目前全球獲批上市的僅有3款藥物，分別是貝利尤單抗，泰它西普和Anifrolumab。

近年來(lái)，CAR-T細(xì)胞療法在難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡中展現(xiàn)出了驚人的療效，為這片黑暗領(lǐng)域帶來(lái)了一線曙光。

相比傳統(tǒng)治療方式，CAR-T治療有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。首先，基于SLE的重要發(fā)病機(jī)制之一是B細(xì)胞的“叛變”，將自身組成成分識(shí)別為“外敵”，從而啟動(dòng)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生針對(duì)自身組織的抗體，造成多器官損害。因此，清除體內(nèi)“叛變”的B細(xì)胞以及其產(chǎn)生的抗體是系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的一大方向。CAR-T通過(guò)將T細(xì)胞進(jìn)行體外改造，帶上能特異性識(shí)別“叛變”B細(xì)胞的蛋白，而后將改造后的T細(xì)胞進(jìn)行回輸，清除“叛變”的B細(xì)胞，可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)攻擊。相較于傳統(tǒng)治療的無(wú)差別攻擊，CAR-T治療的精準(zhǔn)攻擊是最大的優(yōu)勢(shì)。

其次，CAR-T治療重建后的B細(xì)胞分泌的抗體類型與治療前大不相同，這表明自身免疫B細(xì)胞的清除起到了更廣泛的免疫重塑作用。此外，生物制劑需要反復(fù)輸注，來(lái)實(shí)現(xiàn)相關(guān)信號(hào)通路的持續(xù)阻斷，而CAR-T治療只需要單次輸注就可以持續(xù)深度地清除靶向B細(xì)胞。這也是傳統(tǒng)治療以及生物制劑無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。

不僅如此，紅斑狼瘡比B細(xì)胞腫瘤更容易成為CAR-T細(xì)胞治療的靶點(diǎn)，在B細(xì)胞腫瘤治療中，由于腫瘤抗原的異質(zhì)性，需要制備裝配不同類型的CAR-T，靶向不同抗原，因此腫瘤CAR-T靶點(diǎn)的選擇是其應(yīng)用過(guò)程中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

目前在SLE 治療中，臨床研究多數(shù)是設(shè)計(jì)成靶向CD19 CAR-T，通過(guò)結(jié)合基于T細(xì)胞的療法和治療前的淋巴耗盡方案，可以成功清除功能失調(diào)的B細(xì)胞并重建免疫系統(tǒng)，從而使SLE得到有效控制。

在劑量和副作用方面，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）是CAR-T治療的常見(jiàn)副作用。由于SLE患者體內(nèi)靶向的B細(xì)胞數(shù)量明顯低于腫瘤患者，因而CAR-T療法所引發(fā)CRS的風(fēng)險(xiǎn)將更小。另一方面，較低的B細(xì)胞數(shù)量減少了需要輸注的CAR-T細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而限制了不必要的CAR-T細(xì)胞毒性，減少免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征的發(fā)生。

因此，相較于腫瘤患者，由于靶向細(xì)胞的比例較小，SLE患者接受CAR-T治療將有著更好的安全性。但仍需要更大樣本的研究和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)證實(shí)其長(zhǎng)期的安全性。

國(guó)內(nèi)外多家藥企布局，管線多處于臨床早期

CAR-T療法為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡提供了新的方向，但CAR-T療法遲遲未走向SLE治療的臨床應(yīng)用？究其原因，CAR-T療法對(duì)于患者的長(zhǎng)期療效和安全性還需要進(jìn)一步研究，該療法的可行性也還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前，CAR-T治療僅限于小樣本的臨床研究，要真正實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，需要更大樣本的臨床研究證實(shí)CAR-T治療的有效性和安全性。同時(shí)，雖然在理論上CAR-T治療會(huì)精準(zhǔn)清除B細(xì)胞，并重建B細(xì)胞的功能，能有效控制SLE的活動(dòng)，但是其長(zhǎng)期有效性尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)。

另外，雖然目前的小樣本臨床研究證實(shí)CAR-T細(xì)胞治療自身免疫性疾病的總體安全性非常好，部分患者僅表現(xiàn)為輕度細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），但長(zhǎng)期的安全性需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和證實(shí)。經(jīng)過(guò)CAR-T治療的SLE患者在長(zhǎng)期隨訪中是否會(huì)增加相關(guān)腫瘤和感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)？總體的預(yù)期壽命是否能夠延長(zhǎng)？這些都尚未可知。

目前，國(guó)內(nèi)外多家細(xì)胞治療公司均已積極布局CAR-T藥物用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病的研發(fā)管線，包括藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、亙喜生物的CD19/BCMA 雙靶CAR-T等。

 國(guó)內(nèi)外在布局治療SLE等自免疾病的CAR-T研發(fā)管線情況（不完全統(tǒng)計(jì)）

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球7款在研的治療SLE適應(yīng)癥的CAR-T藥物管線中，有3款已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，進(jìn)度較快的為Cabaletta Bio的CABA-201，正在開展SLE臨床Ⅰ/Ⅱ期研究，并獲得FDA授予的快速通道資格。

其中，中國(guó)正在開發(fā)治療SLE的CAR-T產(chǎn)品管線已有不少，但絕大多數(shù)尚處于由研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）中，邁入注冊(cè)性臨床開發(fā)階段的管線數(shù)量仍然屈指可數(shù)。

未來(lái)，CAR-T治療紅斑狼瘡是否能夠成功，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)說(shuō)話，期待這些臨床試驗(yàn)取得好的結(jié)果，推動(dòng)CAR-T成為SLE患者更安全、更有效、真正臨床可用的療法。

轉(zhuǎn)載來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng) 作者：車維維