2024年6月25日，先聲藥業(yè)集團(tuán)（2096.HK）旗下抗腫瘤創(chuàng)新藥公司先聲再明宣布，與邁博藥業(yè)（2181.HK）合作的新一代靶向EGFR的抗體藥物恩立妥（通用名：西妥昔單抗β注射液）于近日獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為與FOLFIRI（亞葉酸、5FU和伊立替康）方案聯(lián)合用于一線治療RAS/BRAF基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。這是該領(lǐng)域同靶點(diǎn)的第一個(gè)國產(chǎn)藥物。

據(jù)悉，表皮生長因子受體（EGFR）是一種位于細(xì)胞表面的受體蛋白，可激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)皮膚、毛囊等正常上皮組織細(xì)胞生長。既往研究發(fā)現(xiàn)，EGFR在頭頸癌和結(jié)直腸癌等多種腫瘤中有高表達(dá)，靶向EGFR的抗體對(duì)此類癌癥有重要治療價(jià)值，尤其是當(dāng)患者基因檢測(cè)顯示未發(fā)生RAS突變（野生型），則使用EGFR抗體的獲益更大，生存期顯著延長。

恩立妥獲批是基于一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期研究及一項(xiàng)Ⅲ期確證性臨床試驗(yàn)的大樣本證據(jù)。其中，一項(xiàng)開放、隨機(jī)對(duì)照、多中心、前瞻性Ⅲ期臨床研究分析了505例RAS/BRAF基因野生型、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌受試者。臨床數(shù)據(jù)顯示，西妥昔單抗β聯(lián)合FOLFIRI化療方案，與單用FOLFIRI化療相比顯著延長患者的無進(jìn)展生存期，聯(lián)合方案無進(jìn)展生存期為13.133個(gè)月，單用FOLFIRI化療無進(jìn)展生存期為9.567個(gè)月。聯(lián)合方案客觀緩解率為69.1%，單用FOLFIRI化療客觀緩解率為42.3%。聯(lián)合方案總生存期為2.322年，單用FOLFIRI化療總生存期為1.9年。

據(jù)邁博藥業(yè)公告，恩立妥是該公司基于西妥昔單抗的改良型生物新藥。恩立妥的氨基酸序列與西妥昔單抗相同，但生產(chǎn)工藝上進(jìn)行了改良，其蛋白制備使用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)國際授權(quán)的表達(dá)工藝技術(shù)。其利用中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）表達(dá)系統(tǒng)，該系統(tǒng)不同于西妥昔單抗所使用的小鼠骨髓瘤細(xì)胞SP2/0表達(dá)系統(tǒng)，糖基化修飾更接近人類，有望大幅降低患者發(fā)生嚴(yán)重用藥過敏的風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的《2022年中國惡性腫瘤疾病負(fù)擔(dān)》數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌是中國第二大癌癥，年新發(fā)病例數(shù)為51.71萬例，死亡24萬例。據(jù)《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023年版）》，結(jié)直腸癌早期可無明顯癥狀，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是中晚期。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物治療通常為化療和靶向藥物，后者包括包括西妥昔單抗、貝伐珠單抗、瑞戈非尼和呋喹替尼。

2003年，德國藥企默克（MKKGY.US）研發(fā)的西妥昔單抗（英文商品名：Erbitux；中文商品名：愛必妥）作為全球第一款抗EGFR單抗在瑞士獲得上市許可，2004年分別在歐盟和美國上市。2005年，愛必妥在中國上市，成為中國首款EGFR靶向抗體藥物，隨后近20年，中國未有新的同靶點(diǎn)產(chǎn)品上市。公開資料顯示，2023年，愛必妥的全球銷售額達(dá)到10.25億歐元（折合人民幣約80億元），同比增長10.9%。

6月26日，復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院胃腸外科主治醫(yī)師朱巍瑩在接受澎湃科技采訪時(shí)說，恩立妥上市的一個(gè)重要意義是解決了西妥昔單抗的過敏反應(yīng)。據(jù)他介紹，結(jié)直腸癌可分為RAS/BRAF基因野生型和突變型，前者在中國結(jié)直腸癌人群中占比約40%。對(duì)于該型的左半結(jié)腸癌伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者，西妥昔單抗為首選靶向藥，但國內(nèi)僅有進(jìn)口愛必妥這一款，尚無其他同類藥物。

朱巍瑩說，愛必妥經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐，其療效已得到驗(yàn)證，常用于野生型左半結(jié)腸癌伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（如肝、肺等）患者的轉(zhuǎn)化治療，這部分患者在被發(fā)現(xiàn)患有腸癌時(shí)已經(jīng)有轉(zhuǎn)移，此時(shí)切除原發(fā)腸癌病灶已意義不大，所以可考慮做轉(zhuǎn)化治療，即通過化療藥物聯(lián)合靶向藥物，把轉(zhuǎn)移灶從不可切除或潛在可切除的狀態(tài)轉(zhuǎn)化縮小成可切除狀態(tài)。但愛必妥存在一個(gè)使用限制就是過敏反應(yīng)，有些患者在使用時(shí)可能出現(xiàn)氣管痙攣、嚴(yán)重者甚至休克。一旦發(fā)生就不能再用，只能用推薦級(jí)別靠后的其他藥物，療效會(huì)受到影響。

澎湃科技獲得的愛必妥說明書顯示，一項(xiàng)評(píng)估西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI化療一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究顯示，在回顧性RAS野生型人群中，與FOLFIRI組相比，聯(lián)合用藥組觀察到較長的無進(jìn)展生存期，聯(lián)合用藥組中位無進(jìn)展生存期為11.4個(gè)月，F(xiàn)OLFIRI組中位無進(jìn)展生存期為8.4個(gè)月。總生存期也存在差異，聯(lián)合用藥組中位無進(jìn)展生存期為28.4個(gè)月，F(xiàn)OLFIRI組為20.2個(gè)月。

愛必妥的說明書包含輸液反應(yīng)的“黑框警告”，提示使用西妥昔單抗可導(dǎo)致嚴(yán)重的和致命的輸液反應(yīng)。對(duì)于嚴(yán)重輸液反應(yīng)，應(yīng)立即中止并永久停用西妥昔單抗。相對(duì)地，恩立妥的說明書并未包含“黑框警告”，僅提示了不良反應(yīng)，其中包括輕-中度輸液反應(yīng)。

當(dāng)天在接受澎湃科技采訪前，朱巍瑩剛好處理了一位使用西妥昔單抗發(fā)生過敏反應(yīng)的患者，兩周前也遇到一例。“如果本土的藥企能研發(fā)出安全性更好的靶向藥物，無疑給大量的RAS/BRAF基因野生型左半結(jié)腸癌患者帶來了曙光。等將來進(jìn)入臨床，相信會(huì)受到很多醫(yī)生的青睞。”他說。

朱巍瑩告訴澎湃科技，愛必妥另一個(gè)較常見的副作用是皮疹，很多患者在使用后，整個(gè)面部甚至軀干會(huì)出現(xiàn)很多青春痘樣的皮疹甚至破潰，雖不會(huì)危及生命，但影響形象，給患者帶來生活上的不便和心理上的困擾。恩立妥公布的數(shù)據(jù)未明確顯示在減少皮疹方面較愛必妥更優(yōu)，期待在不影響療效的同時(shí)能有此項(xiàng)優(yōu)勢(shì)。

對(duì)患者來說，藥品價(jià)格始終是一個(gè)無法回避的問題。朱巍瑩告訴澎湃科技，愛必妥在符合適應(yīng)證的前提下，可進(jìn)入上海醫(yī)保，腸癌患者通常兩周使用一次，每次用6-8支，每支1072.62元，患者長期使用仍然會(huì)造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尤其對(duì)那些醫(yī)藥費(fèi)無法報(bào)銷的患者。

目前，恩立妥尚未商業(yè)化上市，定價(jià)尚未公開。6月28日，先聲藥業(yè)方面對(duì)澎湃科技表示，公司很想把這款藥物推進(jìn)醫(yī)保，恩立妥的獲批時(shí)間也在今年醫(yī)保目錄調(diào)整之前，有機(jī)會(huì)進(jìn)入今年的醫(yī)保目錄。供應(yīng)方面，恩立妥的生產(chǎn)由邁博藥業(yè)負(fù)責(zé)。

到2017年，愛必妥在全球的專利到期。目前國內(nèi)多家企業(yè)正在研發(fā)西妥昔單抗的生物類似藥，包括科倫藥業(yè)、齊魯制藥、復(fù)宏漢霖、神州細(xì)胞等，進(jìn)度最快的是科倫博泰（06990.HK），其西妥昔單抗注射液（A140）的上市申請(qǐng)已于2023年9月獲中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）受理。2022年，CDE發(fā)布了《西妥昔單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（試行）》的通知。

轉(zhuǎn)載來源：澎湃新聞 作者：曹年潤