在遭遇“飛來橫禍”后不久，康方生物（09926.HK）迎“核彈級(jí)”利好。

5月31日凌晨，康方生物發(fā)布消息稱，公司全球首創(chuàng)雙特異性抗體新藥依沃西單抗注射液（商品名：依達(dá)方?，PD-1/VEGF雙抗）單藥對(duì)比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的注冊(cè)性III期臨床研究（HARMONi-2或AK112-303），由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）進(jìn)行的預(yù)先設(shè)定的期中分析顯示強(qiáng)陽性結(jié)果：達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的主要研究終點(diǎn)。

研究結(jié)果顯示，在意向治療人群(ITT)中，依沃西組相較于帕博利珠組顯著延長(zhǎng)了患者無進(jìn)展生存期（PFS），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）顯著優(yōu)于預(yù)期。依沃西成為全球首個(gè)且唯一在III期單藥頭對(duì)頭臨床研究中證明療效顯著優(yōu)于帕博利珠單抗的藥物。

帕博利珠單抗即炙手可熱的新“藥王”K藥。財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2023年，修美樂實(shí)現(xiàn)了144.04億美元收入，而K藥2023全年?duì)I收250.11億美元，同比增長(zhǎng)19%。這一數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了修美樂的業(yè)績(jī)表現(xiàn)，登上全球新“藥王”寶座，將蟬聯(lián)全球“藥王”10年之久的修美樂拉下馬。

“帕博利珠單抗是近年來全球商業(yè)化最成功的創(chuàng)新藥物之一。依沃西對(duì)比帕博利珠單抗在隨機(jī)雙盲III期研究中獲得顯著陽性結(jié)果，有力證明了依沃西在全球范圍內(nèi)的臨床價(jià)值和商業(yè)化價(jià)值潛力。”康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)、總裁兼首席執(zhí)行官夏瑜在31日上午召開的HARMONi-2研究解讀會(huì)議上指出，港股醫(yī)藥市場(chǎng)近來波動(dòng)較大，此次頭對(duì)頭研究成功，對(duì)市場(chǎng)也會(huì)有較大鼓舞，此次陽性研究成果具體數(shù)據(jù)會(huì)在未來大會(huì)公布。

受此消息影響，5月31日開盤，康方生物早盤股價(jià)一度漲超40%，最高漲幅達(dá)87.5%。截至上午10時(shí)20分，公司股價(jià)漲34.5%，報(bào)43港元/股，市值372.8億港元。

“直接單挑”K藥，國(guó)產(chǎn)PK進(jìn)口

所謂“頭對(duì)頭”研究是指，采用臨床上已使用的治療藥物或方法作為直接對(duì)照，在同等試驗(yàn)條件下開展的臨床試驗(yàn)，被認(rèn)為是兩種藥物的“直接單挑”。

這類研究的目的是對(duì)藥物的療效或安全性進(jìn)行更直接、細(xì)致的研究與對(duì)比，通過頭對(duì)頭試驗(yàn)的直接對(duì)照，能夠?yàn)獒t(yī)生和患者提供清晰準(zhǔn)確的臨床證據(jù)。通常，這類試驗(yàn)由于難度大、投入大、風(fēng)險(xiǎn)較高，過去在國(guó)內(nèi)較少有企業(yè)直接發(fā)起頭對(duì)頭研究的挑戰(zhàn)。 

本次康方依沃西單藥對(duì)比帕博利珠1L治療PD-L1陽性NSCLC的III期臨床獲決定性勝出陽性結(jié)果來自于HARMONi-2（AK112-303）研究。該研究結(jié)果披露：依沃西組在PD-L1 TPS 1-49%和PD-L1 TPS ≥50%的人群中，PFS獲益均非常顯著；依沃西組各個(gè)亞組療效分析均顯示強(qiáng)陽性結(jié)果，包括鱗癌、非鱗癌，有/無肝轉(zhuǎn)移、有/無腦轉(zhuǎn)移等患者人群；該臨床試驗(yàn)共入組398例受試者，其中PD-L1 TPS 1%~49%占比為57.8%，PD-L1 TPS≥50%占比為42.2%，與真實(shí)世界患者表達(dá)水平分布一致；依沃西組總體安全性良好，無新的安全性信號(hào)。

HARMONi-2研究是全球首個(gè)單藥療法對(duì)比帕博利珠單抗單藥療法取得顯著陽性結(jié)果的三期臨床研究。HARMONi-2的主要研究者為同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任周彩存教授。來自全國(guó)共55家臨床研究中心參與了本研究。

HARMONi-2研究中，依沃西單藥展現(xiàn)的優(yōu)越療效和安全性，進(jìn)一步夯實(shí)了依沃西作為腫瘤免疫治療（IO）基石產(chǎn)品的巨大潛力，包括與ADC藥物或其他新型抗癌藥物聯(lián)用的廣闊臨床開發(fā)價(jià)值和市場(chǎng)前景。

根據(jù)公開信息，依沃西是全球第一個(gè)獲批上市的“免疫治療+抗血管生成”協(xié)同機(jī)制的腫瘤治療雙特異性抗體新藥，可以同時(shí)靶向PD-1和VEGF靶點(diǎn)，在依沃西之前，全球尚未有類似產(chǎn)品或類似作用機(jī)理的藥物獲批。

民生證券分析指出，雙抗作用機(jī)制潛在更優(yōu)。雙特異性抗體（Bispecific Antibody，BsAb）是一種可以同時(shí)特異性結(jié)合兩種抗原或者同一種抗原上的兩個(gè)不同表位的人工抗體，在自然條件下并不存在，只能通過細(xì)胞融合或重組DNA技術(shù)制備實(shí)現(xiàn)，技術(shù)壁壘相較單抗更高。與單抗相比，雙抗增加了一個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，因而特異性更強(qiáng)、更能準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶毒性帶來的不良反應(yīng)。

目前，依沃西在全球范圍內(nèi)已經(jīng)獲批1項(xiàng)適應(yīng)癥，有5項(xiàng)III期臨床研究正在開展，其中的2項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床在海外開展，4項(xiàng)為以PD-1單抗為陽性對(duì)照藥物的III期臨床研究。

雙抗市場(chǎng)即將啟動(dòng)高增速。根據(jù)弗羅斯特沙利文數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2030年中國(guó)的雙抗市場(chǎng)達(dá)到108億美元，2024-2030年復(fù)合年增長(zhǎng)率54.3%；預(yù)計(jì)2030年中國(guó)單抗市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到579億美元，2024-2030年復(fù)合年增長(zhǎng)率16.7%。雙抗行業(yè)增速高于單抗。

夏瑜表示，除了此次的頭對(duì)頭臨床研究，康方生物依沃西也在進(jìn)行其他的大三期臨床研究，“我們發(fā)現(xiàn)，依沃西在安全性良好條件下，既能夠克服毒性又能把療效發(fā)揮出來。尤其在鱗癌的適應(yīng)癥上，依沃西更能有較好的表現(xiàn)。可以填補(bǔ)了目前臨床不足。”

“自2018年以來，以PD-1為代表的一系列產(chǎn)品不斷進(jìn)入市場(chǎng)，這類藥物不斷攻城略地，在肺癌、肝癌、胃癌等領(lǐng)域均獲得了較好的表現(xiàn)。此次的頭對(duì)頭臨床研究可以證明依沃西市場(chǎng)潛力較大，也將加速康方生物依沃西在更多適應(yīng)癥方面的拓展。我們也希望依沃西未來可以作為腫瘤治療的基石產(chǎn)品，甚至可以與包括ADC在內(nèi)的藥物聯(lián)用。”夏瑜說。

“紅海”廝殺，誰勝誰負(fù)？

依沃西單抗頭對(duì)頭擊敗K藥的這一消息發(fā)布后10分鐘也使得康方生物合作伙伴Summit Therapeutics股價(jià)大漲，截至收盤股價(jià)漲272%，市值達(dá)到77億美元。而對(duì)市場(chǎng)而言，此次頭對(duì)頭擊敗K藥的最大意義在于，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥在走向國(guó)際的同時(shí)也有望一步步改寫全球肺癌治療格局。

這幾年，對(duì)肺癌治療市場(chǎng)而言PD-1成為炙手可熱的賽道，這一領(lǐng)域一度被業(yè)內(nèi)稱之為“內(nèi)卷之王”，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈程度可見一斑。也是在2023年這片“紅海”卻殺出了全球新“藥王”。

據(jù)民生證券統(tǒng)計(jì)，K藥在全球銷售額逐年上漲，而O藥幾乎在“原地踏步”。具體來看，2019年至2022年，K藥全球銷售額分別為110.8億美元、143.8億美元、171.9億美元、209.4億美元，分別同比上漲49.4%、52.8%、54.1%、58.4%；同期O藥全球銷售額80.1億美元、79.2億美元、85.8億美元、82.5億美元。

2023年，默沙東PD-1終于登上全球新“藥王”寶座。默沙東發(fā)布的2023年財(cái)報(bào)顯示，K藥全年?duì)I收250.11億美元，同比增長(zhǎng)19%，在默沙東制藥業(yè)務(wù)收入中占比高達(dá)46.68%。而O藥全年銷售額90億美元，同比增長(zhǎng)9%，加上小野制藥報(bào)告的在日本1481億日元（10億美元）的收入，O藥的全球銷售額首次達(dá)到100億美元。

值得關(guān)注的是，K藥的部分關(guān)鍵專利將在2028年到期。據(jù)公開資料，默沙東董事長(zhǎng)、總裁兼首席執(zhí)行官Robert Davis在今年1月召開的JPM大會(huì)上表示，“我們將Keytruda的情況視為一座山，而不是懸崖。默沙東將非常專注于如何讓（這座）山盡可能小地傾斜，盡可能快地恢復(fù)增長(zhǎng)，并且已經(jīng)做好了長(zhǎng)期持續(xù)增長(zhǎng)的準(zhǔn)備。”

K藥一旦過了新藥的專利保護(hù)期，銷售額、價(jià)格“斷崖式”下滑將成為常態(tài)。申萬宏源研報(bào)顯示，在2022年至2027年間，預(yù)計(jì)每年至少有130種藥物將失去其在全球主要市場(chǎng)的獨(dú)占權(quán)。其中的每種藥物都有可能被仿制。在美國(guó)，大量小分子藥物和生物制品專利將到期并失去市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，其中小分子藥物獨(dú)占權(quán)到期將在2024年迎來首個(gè)高峰，而生物制品主要集中在2026至2028年。這也將給國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥帶來一定的市場(chǎng)機(jī)遇。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者梳理，在全球市場(chǎng)雙抗領(lǐng)域已經(jīng)有15款產(chǎn)品上市（不含已退市的Catumaxomab），其中包括安進(jìn)旗下靶向CD3/CD19的貝林妥歐單抗（Blinatumomab）、羅氏旗下靶向IXa和X因子的艾美賽珠單抗（Emicizumab）、康方生物的首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗以及PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗。

在披露HARMONi-2（AK112-303）研究數(shù)據(jù)的同時(shí)，康方生物也公布了當(dāng)前依達(dá)方的商業(yè)化進(jìn)展，目前該藥物已經(jīng)完成首批發(fā)貨，抵達(dá)全國(guó)各大醫(yī)療終端。產(chǎn)能方面，康方生物方面披露，總產(chǎn)能54,000升，并制定了穩(wěn)健的產(chǎn)能擴(kuò)張計(jì)劃以滿足未來臨床開發(fā)及商業(yè)化生產(chǎn)的需求，總體規(guī)劃產(chǎn)能合計(jì)超過160,000升。

談及未來依沃西的商業(yè)化目標(biāo)，夏瑜表示，一定會(huì)對(duì)該產(chǎn)品設(shè)定相關(guān)銷售目標(biāo)。在商業(yè)化布局層面，2020年公司開始進(jìn)行商業(yè)化團(tuán)隊(duì)架構(gòu)建設(shè)，由于依沃西與卡度尼利均是屬于腫瘤免疫產(chǎn)品銷售，因此依沃西商業(yè)化團(tuán)隊(duì)會(huì)沿用卡度尼利。不過，后續(xù)也會(huì)針對(duì)依沃西的銷售進(jìn)展對(duì)重點(diǎn)地區(qū)地方增加商業(yè)化團(tuán)隊(duì)擴(kuò)充。

“至于在醫(yī)保方面，會(huì)積極與醫(yī)保局溝通談判，如果價(jià)格合適，依沃西未來會(huì)考慮進(jìn)醫(yī)保。哪怕未進(jìn)入醫(yī)保，我們也會(huì)對(duì)藥物商業(yè)化前景充滿信心，畢竟卡度尼利的銷售在2023年較為可觀，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品銷售額13.58億元，同比增長(zhǎng)149%。”夏瑜透露，目前，康方生物兩款雙抗產(chǎn)品均進(jìn)入商業(yè)化階段，今年也會(huì)有兩款非腫瘤產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化階段。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 21財(cái)經(jīng)APP  作者： 季媛媛