周善良、周嘉匯/文

隨著生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，體細(xì)胞臨床研究逐漸成為科研和醫(yī)療領(lǐng)域的熱點之一。

繼2023年5月9日國家衛(wèi)生健康委員會（NHC）發(fā)布《體細(xì)胞臨床研究工作指引（征求意見稿）》（“征求意見稿”）后，2023年8月18日，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會（CMBA）受國家衛(wèi)健委科教司委托正式發(fā)布了《體細(xì)胞臨床研究工作指引（試行）》（“《工作指引》”），這意味著體細(xì)胞臨床研究監(jiān)管的進一步規(guī)范，有助于確保體細(xì)胞臨床研究在合法、安全和倫理的框架內(nèi)開展，為相關(guān)研究提供了監(jiān)管指引和方向。

本文將就國內(nèi)體細(xì)胞臨床研究的監(jiān)管路徑進行分析，并重點探討此次新規(guī)《工作指引》，以供業(yè)內(nèi)人士參考。

一、新規(guī)《工作指引》出臺背景

如在前篇《生命科學(xué)和醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)觀察（一）：細(xì)胞和基因治療監(jiān)管體系》中提到，作為細(xì)胞和基因治療（“CGT”）產(chǎn)品一類中的體細(xì)胞治療通常存在“雙軌制”監(jiān)管路徑：一種是不以產(chǎn)品上市為目的，作為醫(yī)療技術(shù)進行臨床研究，受到衛(wèi)健委的監(jiān)管；另一種是以產(chǎn)品上市為目的，進行臨床試驗，作為治療用生物制品受到藥監(jiān)局監(jiān)管。

然而，體細(xì)胞治療作為一種針對疑難疾病的新型治療方式，面臨著風(fēng)險效益不確定和研發(fā)成本高昂的難題。因此，為了降低不確定風(fēng)險，除了在申報新藥臨床試驗（“IND”）之前開展臨床前研究，藥企往往希望可以針對研發(fā)管線進行早期探索性臨床研究，即與醫(yī)療機構(gòu)合作開展研究者發(fā)起的臨床研究（“IIT”），用于初步的數(shù)據(jù)收集以及對體細(xì)胞治療產(chǎn)品進行安全性和有效性的初步驗證。與相對完善的IND監(jiān)管體系不同，體細(xì)胞IIT在《工作指引》出臺前并未存在有效的監(jiān)管法規(guī)，進而導(dǎo)致IIT質(zhì)量良莠不齊且安全性難以保證。此次《工作指引》的發(fā)布，就是針對體細(xì)胞IIT現(xiàn)有監(jiān)管空白的有力補充。下文將針對此次新規(guī)展開詳細(xì)分析。

二、體細(xì)胞臨床研究的定義變化

實踐中由于細(xì)胞種類多樣、特性機制不同，各種細(xì)胞間往往難以定義明確界限。從生物學(xué)的角度，體細(xì)胞是相對于生殖細(xì)胞而言的細(xì)胞，也即指多細(xì)胞生物體中除生殖細(xì)胞以外的所有細(xì)胞。因此，從這個角度來看，體細(xì)胞的科學(xué)定義包含了干細(xì)胞，除干細(xì)胞外，還涵蓋了其他幾類關(guān)注度較高的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用細(xì)胞類型，如免疫細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等。

相較于征求意見稿，《工作指引》對體細(xì)胞臨床研究的定義進行了更新，根據(jù)其定義，體細(xì)胞IIT是指利用人自體或異體的成熟/功能分化細(xì)胞，經(jīng)可能改變體細(xì)胞特性的體外操作后，如分離、純化、激活、擴增培養(yǎng)、負(fù)載、遺傳修飾、凍存和復(fù)蘇等（不包括單純分離），作為研究性干預(yù)措施回輸（或植入）人體，用于疾病治療的臨床研究。

干細(xì)胞屬于原始且未特化的一類細(xì)胞類型，因此，盡管“成熟細(xì)胞”的定義較為寬泛尚不明確，干細(xì)胞通常不會被視為前述的“成熟/功能分化細(xì)胞”。由此可見，《工作指引》在征求意見稿基礎(chǔ)上對“干細(xì)胞治療”和“體細(xì)胞治療”間的關(guān)系在一定程度上進行了劃分，體現(xiàn)出在定義上將“干細(xì)胞治療”和“體細(xì)胞治療”予以區(qū)分的傾向，但需要指出的是，體細(xì)胞治療仍未在法規(guī)層面形成精準(zhǔn)定義，因此與干細(xì)胞治療的關(guān)系還有待進一步明確。

三、《工作指引》適用范圍

如前述分析，體細(xì)胞IIT不同于藥物臨床試驗，其研究的出發(fā)點不以上市為目的，而是基于其前期的研究基礎(chǔ)開展的一種早期臨床探索，用于回答某些科學(xué)問題或驗證某些科學(xué)假設(shè)。其中適用范圍為：

征求意見稿與《工作指引》均將“同類產(chǎn)品”排除在適用范圍之外，而相較于征求意見稿，《工作指引》將“同類產(chǎn)品”的范圍進一步限縮為“同一類型細(xì)胞制劑”。同類產(chǎn)品如果不適用體細(xì)胞臨床研究的規(guī)定，又無其他明確指引加以規(guī)定，可能導(dǎo)致后續(xù)有效性更強、安全性更高的體細(xì)胞制劑落入缺乏明確指引的境地，從而阻礙了后續(xù)同類產(chǎn)品的更新與迭代。因此，在“同類產(chǎn)品”不適用《工作指引》后具體應(yīng)適用何種規(guī)定仍待實踐觀察。

另外值得關(guān)注的是，《工作指引》明確了體細(xì)胞臨床研究管理不能代替藥物臨床試驗管理，但體細(xì)胞臨床研究的成果有可能對進一步的體細(xì)胞治療產(chǎn)品和技術(shù)開發(fā)提供科學(xué)支持。我們傾向于認(rèn)為，即使不能代替藥物臨床試驗管理，合規(guī)且高質(zhì)量的IIT成果也有可能作為未來相關(guān)體細(xì)胞IND的參考依據(jù)，理由在于：《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》（“《干細(xì)胞辦法》”）第五十三條明確規(guī)定，開展干細(xì)胞臨床研究后，如申請藥品注冊臨床試驗，可將已獲得的臨床研究結(jié)果作為技術(shù)性申報資料提交并用于藥品評價，而《工作指引》參照了干細(xì)胞臨床研究的管理程序和技術(shù)要求加以制定，其背后監(jiān)管邏輯應(yīng)具有相似性。但畢竟藥品注冊中的要求應(yīng)屬于藥監(jiān)局的監(jiān)管條線，其是否會得到藥監(jiān)局方面的認(rèn)可仍待進一步觀察。

四、《工作指引》與現(xiàn)行法律法規(guī)銜接關(guān)系

1、和現(xiàn)有國家和地方IIT監(jiān)管規(guī)定的法律適用關(guān)系

本次發(fā)布的《工作指引》屬于國家衛(wèi)健委監(jiān)管條線下的指引性文件。在《工作指引》頒布之前，國家衛(wèi)健委及其前身的衛(wèi)生部門監(jiān)管條線下已經(jīng)發(fā)布的重要文件還包括2015年發(fā)布的《干細(xì)胞辦法》和2021年發(fā)布的《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展研究者發(fā)起臨床研究管理辦法（試行）》（“《試點規(guī)定》”）等。

（1） 與《干細(xì)胞辦法》的關(guān)系

同屬于國家衛(wèi)健委監(jiān)管條線下的規(guī)范性文件，《工作指引》應(yīng)與《干細(xì)胞辦法》屬于同一法律位階，二者并行適用。《工作指引》出臺前，體細(xì)胞IIT主要參照《干細(xì)胞辦法》管理，現(xiàn)《工作指引》已正式公布施行，體細(xì)胞IIT應(yīng)遵守《工作指引》的管理規(guī)定，而在臨床研究項目備案管理程序、研究報告制度、技術(shù)核查要求等方面繼續(xù)參照適用《干細(xì)胞辦法》的規(guī)定。

（2） 與《試點規(guī)定》的關(guān)系

相較于征求意見稿，《工作指引》在其序言部分明確了根據(jù)《試點規(guī)定》內(nèi)容而制定的。鑒于《試點規(guī)定》所監(jiān)管范圍更廣，不僅僅包含體細(xì)胞IIT，還包含體細(xì)胞IIT外的其他全部臨床研究活動。因此，可以將《試點規(guī)定》和《工作指引》理解為一般法和特別法的關(guān)系。

因此，除了滿足《工作指引》中針對體細(xì)胞IIT的監(jiān)管要求，開展體細(xì)胞IIT的醫(yī)療機構(gòu)還需同時遵守作為一般法的《試點規(guī)定》要求，該辦法在北京市、上海市、廣東省和海南省4個省份先行試點實施。2022年4月，國家衛(wèi)健委印發(fā)《關(guān)于擴大醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)臨床研究規(guī)范管理試點工作的通知》，將浙江省、山東省等8個省份納入第二批的試點范圍，試點省份增加到了12個。從先行部分城市試點到擴大試點范圍，二者前后時間相差不到1年。由此可見，試點實施范圍正在以較快的速度逐步擴大，在不久的將來針對IIT的管理將有較大可能在全國范圍內(nèi)實施。

2、和現(xiàn)有藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)法律法規(guī)適用關(guān)系

（1） 和《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的關(guān)系

盡管《工作指引》規(guī)范的是體細(xì)胞IIT，但仍然在規(guī)定中明確要求開展體細(xì)胞臨床研究的過程須遵循《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（“GCP”）的基本原則和相關(guān)要求，并且要求主要研究人員經(jīng)過GCP培訓(xùn)并獲得相應(yīng)資質(zhì)。由此可見，監(jiān)管部門對體細(xì)胞IIT在質(zhì)量管理要求等方面已基本同藥物臨床試驗看齊。

（2） 和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的關(guān)系

《工作指引》也要求，臨床研究使用的體細(xì)胞制劑，其制備應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（“GMP”）的相關(guān)基本原則和要求，生產(chǎn)工藝相對穩(wěn)定且質(zhì)量可控，并且明確醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照GMP的要求建立完整的體細(xì)胞制劑制備質(zhì)量保證體系，配備相應(yīng)的設(shè)施設(shè)備和人員，確保研究用的體細(xì)胞制劑符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

五、《工作指引》監(jiān)管要求

整體而言，與《征求意見稿》相比，本次發(fā)布的《工作指引》正式稿整體變化不大，對征求意見稿的分析可詳見我們前篇文章《生命科學(xué)和醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)觀察（一）：細(xì)胞和基因治療監(jiān)管體系》。《工作指引》延續(xù)了征求意見稿對體細(xì)胞IIT提出的嚴(yán)格監(jiān)管要求，針對醫(yī)療機構(gòu)資質(zhì)條件、體細(xì)胞制劑、臨床前研究、研究方案、倫理合規(guī)等方面進行了大篇幅的細(xì)化規(guī)定。我們具體從以下幾個方面展開分析：

（1） 責(zé)任主體

《工作指引》規(guī)定，開展體細(xì)胞臨床研究的醫(yī)療機構(gòu)是體細(xì)胞制劑和臨床研究質(zhì)量管理的責(zé)任主體，對體細(xì)胞臨床研究負(fù)全面責(zé)任。

（2） 管理程序

《工作指引》規(guī)定，體細(xì)胞臨床研究應(yīng)當(dāng)按要求在國家醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)提交并上傳信息，具體參照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》的規(guī)定執(zhí)行，并進一步規(guī)定了在信息系統(tǒng)提交上傳資料的具體要求。整體而言，《工作指引》未在征求意見稿的基礎(chǔ)上對監(jiān)管程序要求作進一步明晰。

（3） 技術(shù)要求

關(guān)于臨床研究須達(dá)到的技術(shù)要求，《工作指引》主要從基本要求、體細(xì)胞制劑、臨床前研究、研究方案和倫理合規(guī)五個方面作出了要求。

其中，關(guān)于醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備的技術(shù)條件，《工作指引》要求：三甲醫(yī)院、相應(yīng)診療科目與臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)；全國重點實驗室、國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)單位或具備相應(yīng)的細(xì)胞藥物臨床試驗經(jīng)驗；質(zhì)量控制、質(zhì)量授權(quán)人制度與審計體系；人員資質(zhì)與培訓(xùn)要求；學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會、風(fēng)險管理和不良反應(yīng)處理機制。

（4） 技術(shù)核查

與征求意見稿不同，正式出臺的《工作指引》并未對技術(shù)核查要求進行詳細(xì)規(guī)定，刪除了監(jiān)管部門對提供體細(xì)胞制劑的制備機構(gòu)進行延伸檢查的明確規(guī)定，僅規(guī)定監(jiān)管部門參照《干細(xì)胞辦法》開展。我們理解，《干細(xì)胞辦法》中對臨床研究項目的技術(shù)核查要求已較為完善，對體細(xì)胞IIT項目有一定指導(dǎo)意義。

（5） 利益沖突管理

《工作指引》在征求意見稿的基礎(chǔ)上并未對利益沖突管理要求作改動。《工作指引》中涉及利益沖突主體包括研究機構(gòu)、研究者和細(xì)胞制劑提供方，并就研究者的經(jīng)濟利益沖突進行了說明，研究者持有細(xì)胞技術(shù)的專利、持有制劑機構(gòu)股票或擔(dān)任職務(wù)、領(lǐng)取報酬或曾經(jīng)獲得過較大的研究資助等，均可能構(gòu)成經(jīng)濟利益沖突，但不包含使用研究成果撰寫論文。此外，與征求意見稿規(guī)定一致，《工作指引》要求，研究者的配偶、子女、父母和兄弟姐妹等直系親屬也應(yīng)納入利益沖突管理。《工作指引》規(guī)定，利益沖突人員原則上不得作為負(fù)責(zé)人或主要研究人員，無法回避的需要配備無利益沖突研究人員共同實施研究，并聘請獨立的臨床研究監(jiān)查員。研究人員在申報、結(jié)題和論文發(fā)表時也應(yīng)當(dāng)進行利益沖突披露，披露信息會被審核人員、管理部門和同行對研究科學(xué)性和可靠性作出判斷。

如前文所述，《工作指引》既保留了開展體細(xì)胞IIT的主體也應(yīng)當(dāng)遵循GCP的原則和要求，也保留了體細(xì)胞制劑制備應(yīng)當(dāng)遵循GMP的要求。鑒于GCP和GMP對主體嚴(yán)格的監(jiān)管要求，我們建議從事臨床研究和涉及體細(xì)胞制劑制備的醫(yī)療機構(gòu)或相關(guān)CXO企業(yè)等應(yīng)當(dāng)審慎對待新規(guī)，加強自身管理，以符合IIT合規(guī)之要求。

結(jié)語

《工作指引》的發(fā)布是對體細(xì)胞治療技術(shù)臨床研究監(jiān)管的重要補充，但需要指出的是，《工作指引》整體要求較為嚴(yán)格，是監(jiān)管體系進一步完善的體現(xiàn)，業(yè)內(nèi)應(yīng)對其提出的各項監(jiān)管要求予以高度重視，合規(guī)開展體細(xì)胞臨床研究項目。我們也將持續(xù)關(guān)注監(jiān)管動態(tài)，以期為業(yè)內(nèi)人士拓展思路。

作者簡介：

周善良，北京德和衡（上海）律師事務(wù)所合伙人；業(yè)務(wù)領(lǐng)域：投融資并購、境內(nèi)外資本市場；特色行業(yè)類別：生命科學(xué)和醫(yī)療健康，新能源。

周嘉匯，北京德和衡（上海）律師事務(wù)所，業(yè)務(wù)領(lǐng)域為投融資并購、境內(nèi)外資本市場。