余詩(shī)琪/文 國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企終于把出海的“大門(mén)”又打開(kāi)了一點(diǎn)點(diǎn)。

3月1日，傳奇生物的CAR-T療法——西達(dá)基奧侖賽正式獲得美國(guó)藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，這是首款在美國(guó)獲批上市的中國(guó)原創(chuàng)CAR-T療法。而在一個(gè)月前，美國(guó)藥監(jiān)局曾高調(diào)宣布對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥審批收緊，信達(dá)生物的PD-1就遭遇“折戟”，業(yè)內(nèi)一度認(rèn)為FDA的大門(mén)對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企關(guān)閉了。

此前傳奇生物一直默默無(wú)聞，但2017年它在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上憑借著一組客觀緩解率（ORR）達(dá)到了100%的試驗(yàn)數(shù)據(jù)驚艷全場(chǎng)，吸引到了強(qiáng)生這樣的合作伙伴，簽訂了全球獨(dú)家許可和合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化這款產(chǎn)品。之后，強(qiáng)生向傳奇生物支付了3.5億美元的首期款以及后續(xù)更高金額的里程碑付款，這在當(dāng)時(shí)也創(chuàng)下了中國(guó)藥企對(duì)外專(zhuān)利授權(quán)首付款最大金額記錄及合作最優(yōu)條件。

從立項(xiàng)到在美國(guó)獲批上市，從9人的團(tuán)隊(duì)到成為全球有超過(guò)1000名員工的細(xì)胞治療的主要玩家，傳奇生物用了7年時(shí)間給國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海提供了一個(gè)可參考的樣本。

在西達(dá)基奧侖賽獲批之際，經(jīng)觀大健康專(zhuān)訪了傳奇生物首席科學(xué)官、聯(lián)合創(chuàng)始人范曉虎博士，在首個(gè)獲批出海的國(guó)產(chǎn)CAR-T療法背后還有哪些故事，下一步傳奇生物將向哪突破？

 經(jīng)觀大健康：2014年BCMA靶點(diǎn)的CAR-T療法在全球都是一個(gè)空白領(lǐng)域，這個(gè)立項(xiàng)策略是基于什么考慮？

范曉虎：其實(shí)2014年公司剛成立的時(shí)候并沒(méi)有完全確定方向，當(dāng)時(shí)擺在我們面前的不只有CAR-T療法，還有納米抗體藥物研發(fā)等。起初我主要負(fù)責(zé)抗體蛋白工程，但我一直對(duì)CAR-T療法很感興趣，加上之前的學(xué)術(shù)積累也是圍繞免疫學(xué)和細(xì)胞基因治療，后來(lái)我們就開(kāi)始主攻細(xì)胞治療。

剛開(kāi)始，我們只有一個(gè)想法，那就是創(chuàng)新，做真正的創(chuàng)新，不做行業(yè)的追隨者。所以我們沒(méi)想著去擠那些熱門(mén)靶點(diǎn)，而是從市場(chǎng)調(diào)研與臨床出發(fā)，在發(fā)現(xiàn)幾乎沒(méi)有人關(guān)注BCMA靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)也幾乎沒(méi)有人在多發(fā)性骨髓瘤的研究上發(fā)力時(shí)，基于長(zhǎng)期學(xué)術(shù)與臨床經(jīng)驗(yàn)的判斷以及團(tuán)隊(duì)的綜合考量，我們認(rèn)為它很有可能是個(gè)“黃金賽道”。因?yàn)檫@個(gè)靶點(diǎn)和髓瘤細(xì)胞增殖相關(guān)，且只在所有多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上高表達(dá)，有很大的機(jī)會(huì)是多發(fā)性骨髓瘤藥物研發(fā)的高潛力靶點(diǎn)。多發(fā)性骨髓瘤是個(gè)典型的小癌種大市場(chǎng)，因?yàn)樗鼜?fù)發(fā)難治，需要不斷用藥，美國(guó)患者最多治療到了15線。也正是基于這些，我們做了個(gè)很大膽的決定，從2014年開(kāi)始就集全力開(kāi)發(fā)BCMA靶點(diǎn)的CAR-T療法。

經(jīng)觀大健康：當(dāng)時(shí)內(nèi)部對(duì)CAR-T產(chǎn)品的認(rèn)知和期望是什么？

范曉虎：剛成立的時(shí)候，我們整個(gè)團(tuán)隊(duì)基本上都是剛畢業(yè)的應(yīng)屆碩士生，之前都沒(méi)怎么接觸過(guò)CAR-T療法，可以說(shuō)是我們從零開(kāi)始。

當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)對(duì)CAR-T的期望不高，甚至全球都不認(rèn)為免疫治療可以治愈腫瘤，整個(gè)產(chǎn)業(yè)界也在旁觀，全球大藥廠內(nèi)部也在評(píng)估CAR-T方向，普遍的認(rèn)為CAR-T做起來(lái)太難了，諾華也是在賓夕法尼亞大學(xué)團(tuán)隊(duì)做成了之后才開(kāi)始介入這個(gè)領(lǐng)域，傳奇生物算是第一批“開(kāi)荒”的人。

經(jīng)觀大健康：從0到1，整個(gè)研發(fā)過(guò)程經(jīng)歷了哪些挑戰(zhàn)？

范曉虎：挑戰(zhàn)是非常多的，但主要集中在兩個(gè)方面。一是最初的人才稀缺，二是當(dāng)時(shí)研發(fā)條件也比較艱苦，七、八個(gè)人天天到處找?guī)旆浚€擠在其他部門(mén)的細(xì)胞培養(yǎng)間共享生物安全柜。2014年到2017年，差不多整個(gè)研發(fā)投入在300萬(wàn)美元左右，我自己也出了1/10，那個(gè)時(shí)候我們經(jīng)常要想的是怎么花錢(qián)更劃算。

再者，當(dāng)時(shí)這個(gè)領(lǐng)域在國(guó)內(nèi)是一片空白，也沒(méi)辦法申報(bào)IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）批件，理論上說(shuō)我們的心血很有可能會(huì)打水漂，沒(méi)有IND批件也就意味著沒(méi)辦法走上市流程，這是一場(chǎng)豪賭。頂著這樣的壓力，我最后還是找到老同學(xué)合作，才正式開(kāi)始做由研究者發(fā)起的探索性臨床研究。

回想起來(lái)，一切付出都是有回報(bào)的。在2017年底ASCO會(huì)議（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)）公布臨床數(shù)據(jù)之后，我們?cè)谶@個(gè)行業(yè)里引起了極大關(guān)注。國(guó)家藥監(jiān)局也很重視，一直和我們保持密切溝通，之后我們獲得了國(guó)內(nèi)第一個(gè)CAR-T療法的IND批件，而且直接批的是二期臨床。2020年，又獲得了國(guó)內(nèi)首個(gè)突破性治療藥物認(rèn)定。

經(jīng)觀大健康：在2017年去參加ASCO會(huì)議前已經(jīng)在考慮出海的策略了嗎？

范曉虎：2017年底的ASCO會(huì)議對(duì)傳奇而言是一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，也是我們第一次在世界的舞臺(tái)亮相。在那之前，我曾提出“出海”戰(zhàn)略，因?yàn)閱慰恐袊?guó)市場(chǎng)肯定是不夠的，尤其那時(shí)CAR-T療法在國(guó)內(nèi)沒(méi)有被作為藥物監(jiān)管，從臨床到商業(yè)化獲批的路徑是完全空白。我們只能去沖海外市場(chǎng)，不可能靠自己一直燒錢(qián)做下去。

如果計(jì)劃未來(lái)去海外做臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)F(tuán)DA的IND（臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）批件，那么尋找一個(gè)全球的合作伙伴是當(dāng)時(shí)的最優(yōu)解。

經(jīng)觀大健康：為什么選擇跟強(qiáng)生合作，有什么考慮？

范曉虎：在2017年ASCO會(huì)議上公布了我們的臨床數(shù)據(jù)后，當(dāng)時(shí)好幾家全球性的大藥企都找到我們，想要進(jìn)一步交流，最終我們決定和強(qiáng)生合作有以下幾點(diǎn)考量：一是在多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)上，當(dāng)時(shí)強(qiáng)生和新基是共分天下，這也是它們兩家的利潤(rùn)支柱，但新基已經(jīng)有了藍(lán)鳥(niǎo)的CAR-T療法，從戰(zhàn)略互補(bǔ)考慮，我們認(rèn)為強(qiáng)生是比較合適的合作伙伴。

二是強(qiáng)生對(duì)這次合作也很重視，這是它們耕耘了超過(guò)30年的市場(chǎng)，基本全美國(guó)的骨髓瘤醫(yī)院它都已經(jīng)覆蓋。有合作意向后，強(qiáng)生團(tuán)隊(duì)很快就派出全球十幾位專(zhuān)家組到國(guó)內(nèi)開(kāi)展盡職調(diào)查。當(dāng)時(shí)整個(gè)公司也就30來(lái)個(gè)人，但我們沒(méi)想做一錘子買(mǎi)賣(mài)，而是要平等合作。常規(guī)情況下，這幾乎是不可能的，大公司的習(xí)慣做法直接把產(chǎn)品買(mǎi)了甚至收購(gòu)整個(gè)公司。談了大概半年，最后是強(qiáng)生主動(dòng)提出，以50：50的分成模式合作，在大中華區(qū)的市場(chǎng)分成比例提高到了70%。

不只是權(quán)益平分，在產(chǎn)品的話語(yǔ)權(quán)上我們也是平等的，我們共同成立了委員會(huì)，在生產(chǎn)、研發(fā)方面一起投票決策。

經(jīng)觀大健康：和強(qiáng)生合作之后具體如何分工？

范曉虎：和強(qiáng)生簽約以后，它擁有一整套包括臨床、GMP生產(chǎn)、合規(guī)注冊(cè)、商業(yè)化開(kāi)發(fā)在內(nèi)的完備體系，快速推動(dòng)產(chǎn)品進(jìn)入了商業(yè)化開(kāi)發(fā)的節(jié)奏。

我們?cè)诤蛷?qiáng)生合作的過(guò)程中，也逐步在美國(guó)構(gòu)建了生產(chǎn)質(zhì)控、臨床、合規(guī)注冊(cè)、財(cái)務(wù)團(tuán)隊(duì)，共同參與了整個(gè)產(chǎn)品臨床研發(fā)到上市的全過(guò)程。現(xiàn)在整個(gè)公司規(guī)模超過(guò)了1000人，這個(gè)體系會(huì)支撐我們其他的產(chǎn)品線走下去。

我們國(guó)內(nèi)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在這個(gè)階段主要是提供支持，我也是以顧問(wèn)的身份參與到委員會(huì)中。當(dāng)遇到安全性問(wèn)題、生產(chǎn)制造上的問(wèn)題時(shí)，國(guó)內(nèi)研發(fā)團(tuán)隊(duì)參與解決問(wèn)題。到后面逐步放手，我們國(guó)內(nèi)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)就希望專(zhuān)注于上游的研發(fā)，給未來(lái)的產(chǎn)品線下更多的“蛋”，而不是又要“下蛋”又要“孵蛋”。

經(jīng)觀大健康：現(xiàn)在產(chǎn)品獲批，如何認(rèn)知潛在的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，未來(lái)有可能進(jìn)入紅海狀態(tài)嗎？

范曉虎：目前從數(shù)據(jù)來(lái)看，我們相對(duì)于其它療法是有明顯優(yōu)勢(shì)的。因?yàn)榛颊咭坏┯昧艘粋€(gè)BCMA靶點(diǎn)的產(chǎn)品，耐藥之后，再用其他BCMA靶點(diǎn)產(chǎn)品，療效都是要大打折扣的。為了讓患者的生存收益最大化，醫(yī)生會(huì)首選安全性和療效數(shù)據(jù)更優(yōu)的產(chǎn)品，我們和強(qiáng)生合作，在渠道和商業(yè)化開(kāi)發(fā)上也是全面的。

對(duì)于后來(lái)者而言，在CAR-T領(lǐng)域進(jìn)行挑戰(zhàn)的難度很高。一方面整個(gè)研發(fā)投入很大，另一方面從目前FDA的要求來(lái)看，后來(lái)者需要展現(xiàn)出差異化的優(yōu)勢(shì)，但我們把門(mén)檻提得很高了。這條路并不好走，之前巨諾、凱特這些CAR-T行業(yè)領(lǐng)先的公司都撤出了這個(gè)方向。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)雖然已經(jīng)有兩款產(chǎn)品獲批，但我們適應(yīng)證不同、靶點(diǎn)不一樣，完全不存在競(jìng)爭(zhēng)。而且國(guó)內(nèi)產(chǎn)品獲批，還會(huì)引進(jìn)國(guó)際化的生產(chǎn)、使用、醫(yī)生教育等流程，有先行者趟了一條路出來(lái)，等我們未來(lái)在中國(guó)上市之后再進(jìn)行商業(yè)化推廣也會(huì)輕松很多。

經(jīng)觀大健康：跟強(qiáng)生合作之后，傳奇生物在研發(fā)資源的分配邏輯上發(fā)生了什么變化？

范曉虎：和強(qiáng)生合作之后直接的好處是資金充足了，我們先是拿到了3.5億美元首付款，后面又陸續(xù)收到了2.5億美元里程碑付款，差不多是6億美元左右。手上一下子就寬裕了，公司也從省錢(qián)模式改為燒錢(qián)模式，研發(fā)團(tuán)隊(duì)從最初的十幾人很快擴(kuò)張到近四百人的規(guī)模。

剛起步的時(shí)候我們只能把所有資源集中砸在一個(gè)產(chǎn)品上，現(xiàn)在人多了，我們一方面布局了更多適應(yīng)癥，另一方面也布局了實(shí)體瘤、異體CAR-T等多個(gè)方向。

基因與細(xì)胞治療領(lǐng)域現(xiàn)在還是“跑馬圈地”的時(shí)代，有太多的創(chuàng)新空間了，在我看來(lái)是一片藍(lán)海。實(shí)體瘤、異體CAR-T不管哪一個(gè)取得突破都有巨大的空間，都值得開(kāi)拓。

經(jīng)觀大健康：在西達(dá)基奧侖賽之后，傳奇生物下一步希望突破的方向是什么？

范曉虎：從2018年開(kāi)始，我們都聚焦在實(shí)體瘤方向，也花了很多精力。因?yàn)樵趯?shí)體瘤上要實(shí)現(xiàn)安全性和療效的平衡，非常困難。

目前行業(yè)普遍認(rèn)為是CAR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域進(jìn)展緩慢，沒(méi)能展現(xiàn)出在血液腫瘤里產(chǎn)生的同等優(yōu)異的療效，我們比大家要樂(lè)觀一點(diǎn)。去年10月我們公布了胃癌產(chǎn)品的第一例患者數(shù)據(jù)，患者在一年時(shí)間里從腫瘤壓迫雙側(cè)輸尿管，需要長(zhǎng)期臥床治療，到恢復(fù)自理能力，癌細(xì)胞也被控制住。進(jìn)一步的試驗(yàn)進(jìn)展我們暫時(shí)還不能披露，但在這個(gè)領(lǐng)域我們也是有信心的。

經(jīng)觀大健康：傳奇生物有沒(méi)有考慮通過(guò)BD（商務(wù)拓展）的方式充實(shí)研發(fā)管線？

范曉虎：當(dāng)然，我們目前在全球范圍內(nèi)都建立了非常專(zhuān)業(yè)的BD團(tuán)隊(duì)，在歐洲、中國(guó)、美國(guó)都有團(tuán)隊(duì)探索項(xiàng)目合作的可能。其實(shí)我們已經(jīng)看了很多項(xiàng)目，全球不少公司都主動(dòng)找我們談合作，想把一些平臺(tái)、管線賣(mài)給我們，或者跟我們合作開(kāi)發(fā)，這種合作既有在中國(guó)市場(chǎng)合作，也有在國(guó)際市場(chǎng)合作的。

經(jīng)觀大健康：傳奇生物的出海路徑對(duì)國(guó)內(nèi)其他藥企可能有什么啟示？

范曉虎：出海本身是個(gè)不需要討論的問(wèn)題，只要產(chǎn)品具備競(jìng)爭(zhēng)力，它就必然能走到出海的路上來(lái)。只不過(guò)我們中國(guó)本身醫(yī)藥工業(yè)底子薄，積累少，企業(yè)需要更多的時(shí)間。

我們現(xiàn)在把路走通了，總會(huì)給大家?guī)?lái)一些信心，在2017年之后我已經(jīng)看到不少人進(jìn)入CAR-T行業(yè)內(nèi)。現(xiàn)在監(jiān)管加強(qiáng)，醫(yī)保改革都是長(zhǎng)期的利好，在倒逼行業(yè)創(chuàng)新，而不是內(nèi)卷式發(fā)展。有像傳奇這樣成功出海的例子在，只要?jiǎng)?chuàng)新，市場(chǎng)的大門(mén)就是敞開(kāi)的。