經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 瞿依賢 今年以來(lái)，創(chuàng)新藥“出海”的話題一直活躍，創(chuàng)新藥企也不乏相關(guān)動(dòng)態(tài)。僅僅在12月，信達(dá)生物從禮來(lái)手中收回其PD-1的海外授權(quán)，康方生物一款雙抗談出50億美元的交易。

中國(guó)的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)收獲了一批成果，而創(chuàng)新藥的市場(chǎng)不僅在國(guó)內(nèi)，更在廣闊的國(guó)際市場(chǎng)，因此建立支持具備國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新體系尤為重要，這當(dāng)中包括了政策、產(chǎn)業(yè)、資本市場(chǎng)等方方面面。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)以“支持具備國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新體系”為主題，邀請(qǐng)了3位嘉賓針對(duì)“出海”現(xiàn)狀、國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)、國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力等話題共同討論，他們是：

吳曉濱，百濟(jì)神州總裁、首席運(yùn)營(yíng)官兼中國(guó)區(qū)總經(jīng)理

張連山，恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理

李婭杰，精鼎醫(yī)藥亞太區(qū)研發(fā)戰(zhàn)略咨詢技術(shù)副總裁

以下整理自12月14日對(duì)話實(shí)錄：

陳哲（經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)副總編輯）：尊敬的各位嘉賓，歡迎來(lái)到我們的【國(guó)藥維新】系列沙龍。今年二十大報(bào)告中的亮點(diǎn)之一是將科技、人才和創(chuàng)新獨(dú)立成章，凸顯了科教興國(guó)戰(zhàn)略和創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略更加重要的意義。醫(yī)藥領(lǐng)域尤其生物醫(yī)藥領(lǐng)域可以說(shuō)是全球目前科技含量最高、人才密度最大、創(chuàng)新動(dòng)力最強(qiáng)的領(lǐng)域之一。

今天疫情進(jìn)入新階段，二十大報(bào)告講科技要四個(gè)面向，有兩個(gè)面向，可以說(shuō)直接與我們今天的話題有關(guān)。當(dāng)我們談面向世界科技前沿，面向人民生命健康的時(shí)候，醫(yī)藥行業(yè)能否具備全球競(jìng)爭(zhēng)力，就顯得更外重要。

當(dāng)然我們知道創(chuàng)新并不是一蹴而就的，是需要建設(shè)一個(gè)體系去支撐的，比如我們的基礎(chǔ)研究原創(chuàng)能力、監(jiān)管水平審批效率、市場(chǎng)激勵(lì)機(jī)制、國(guó)際合作空間等等。12月初政治局會(huì)議又再次強(qiáng)調(diào)了要推進(jìn)高水平的對(duì)外開放。

我們今天邀請(qǐng)到專業(yè)嘉賓來(lái)探討這個(gè)話題，能夠給我們醫(yī)藥行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展、高水平開放注入更多高屋建瓴同時(shí)又實(shí)事求是的指導(dǎo)和建議。

一、創(chuàng)新藥“出海”現(xiàn)狀

瞿依賢（經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)資深記者）：百濟(jì)神州（06160.HK/688235.SH）和恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）代表了兩種路徑的企業(yè)，你們目前有哪些“出海”動(dòng)作和計(jì)劃？

吳曉濱：百濟(jì)的“出海”戰(zhàn)略分成兩部分，兩條路并行。一是對(duì)外授權(quán)（License Out），和國(guó)外有實(shí)力的大公司合作，比如我們的PD-1和諾華的合作。

第二條路是自己建立隊(duì)伍。我們12月14日在美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH）做了口頭報(bào)告，我們的澤布替尼在跟伊布替尼的全球頭對(duì)頭研究中取得無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總緩解率（ORR）雙重優(yōu)效的結(jié)果。這是很大的成績(jī)，這個(gè)研究也登上了國(guó)際頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，代表著國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)它的認(rèn)可。現(xiàn)在澤布替尼已經(jīng)在全球60多個(gè)市場(chǎng)獲批了。

為什么有些是License Out，有些我們自己要建隊(duì)伍？以PD-1為例，我們選擇License Out主要是因?yàn)樗采w的瘤種比較廣，像實(shí)體瘤，一下子建立這么大一個(gè)團(tuán)隊(duì)還是有一些挑戰(zhàn)，所以我們更希望和有實(shí)力的大公司聯(lián)合作戰(zhàn)，讓好藥盡快惠及患者。

血液瘤不太一樣，血液瘤比較集中，無(wú)論是在中國(guó)還是在國(guó)外，我們是有能力建立自己隊(duì)伍的。所以在血液瘤方面，我們?cè)诒泵馈W洲建立了一個(gè)幾百人的團(tuán)隊(duì)。我們這幾百人的團(tuán)隊(duì)，戰(zhàn)斗力非常強(qiáng)。大家也看到了我們的三季度財(cái)報(bào)，第三季度我們?cè)诒泵蕾u了一億多美元，是去年同期的好幾倍，銷售額在迅速成長(zhǎng)。

加上我們這次報(bào)告的PFS優(yōu)效性，我相信以后會(huì)更加茁壯成長(zhǎng)，尤其在最大的適應(yīng)癥——慢淋上，我們目前在等FDA對(duì)這個(gè)適應(yīng)癥的審批結(jié)果，預(yù)計(jì)的決議日期是2023年的1月20日。如果在美國(guó)得到慢淋適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，我相信這個(gè)產(chǎn)品會(huì)騰飛起來(lái)。這也就是我們的考量——在有條件的領(lǐng)域，我們迅速建立自己的團(tuán)隊(duì)，因?yàn)橐呷蚧罚缤淼靡凶约旱膱F(tuán)隊(duì)。

還有一點(diǎn)值得注意，即使是我們License Out的產(chǎn)品，比如PD-1，我們?cè)诒泵篮蜌W洲仍然有一部分是共同推廣，這樣也能慢慢培養(yǎng)我們的隊(duì)伍。在TIGIT上，我們更進(jìn)了一步，在歐美的推廣上我們有50%是共同推廣。

張連山： 恒瑞的想法是“借船出海”和自主研發(fā)兩條腿走路。作為一家中國(guó)的本土企業(yè)，要想在海外做臨床開發(fā)，還是有非常大的挑戰(zhàn)，恒瑞海外團(tuán)隊(duì)從去年開始也做了一個(gè)必要的調(diào)整。

為什么這么做？還是跟研發(fā)經(jīng)費(fèi)投入相關(guān)，我們目前碰到挑戰(zhàn)是，國(guó)內(nèi)的銷售和利潤(rùn)都在下降，因?yàn)榧伞?guó)談所帶來(lái)的壓力。這和很多其他企業(yè)都一樣的，整個(gè)研發(fā)管線的布局以及臨床開發(fā)的優(yōu)先度，要不斷做調(diào)整。國(guó)外大公司也一樣，資金投入有限的情況下要發(fā)展，肯定要做一些調(diào)整。

另外一方面，像孤兒藥、小適應(yīng)癥用藥，我們還是喜歡自己做，或者跟合作伙伴一道做。我們的 BTK抑制劑和TG公司合作，我們的JAK1抑制劑跟Arcutis合作，這些都是他們只做某一個(gè)領(lǐng)域、某一個(gè)方面，那對(duì)我們來(lái)說(shuō)也是一個(gè)學(xué)習(xí)的過程。他們能給我們很多支持，比如在臨床前、臨床過程中的做法，甚至對(duì)市場(chǎng)的評(píng)估，都是指導(dǎo)性的參照。

所以說(shuō)，現(xiàn)階段的話，恒瑞還是是以“借船出海”和自主研發(fā)兩條腿走路。

瞿依賢：在本土創(chuàng)新藥企出海的過程中，精鼎醫(yī)藥是CRO服務(wù)者的角色。結(jié)合你們的業(yè)務(wù)，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)近幾年的“出海”動(dòng)作，整體有哪些特點(diǎn)、變化趨勢(shì)？

李婭杰：精鼎服務(wù)了特別多的中國(guó)客戶，包括恒瑞、百濟(jì)這樣的大企業(yè)，也有一些小的企業(yè)。

從整體上來(lái)看，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)“出海”的行動(dòng)越來(lái)越多了，相較于藥政改革之初的時(shí)候。2020年以后，創(chuàng)新藥行業(yè)出海越來(lái)越頻繁，基本上，絕大多數(shù)的創(chuàng)新藥都在考慮出海。我們總體總結(jié)幾點(diǎn)：

第一，中美雙報(bào)最多，企業(yè)考慮中美雙報(bào)要遠(yuǎn)多于中美歐、中歐或者再加上其他的亞太地區(qū)比如日本、韓國(guó)；

第二，仍然以腫瘤藥出海為主，但是最近幾年罕見病、免疫、眼科等都在逐漸增加，適應(yīng)癥開發(fā)也趨于更加多元化了；

第三，最近一兩年，細(xì)胞和基因治療出海是明顯趨勢(shì)。過去的細(xì)胞和基因治療都在本土做臨床，首先進(jìn)行研究者發(fā)起的研究，然后在中國(guó)申報(bào)為主。現(xiàn)在可以看到，很多CGT產(chǎn)品首次上人體試驗(yàn)就已經(jīng)在考慮出海，去美國(guó)申報(bào)；

第四，本土創(chuàng)新藥或者生物類似藥從剛開始的研發(fā)晚期或者上市后考慮出海，過渡到了從研發(fā)早期就開始全球布局的階段。

我們也一直在關(guān)注客戶的需求，幫他們滿足各個(gè)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的要求來(lái)布局臨床試驗(yàn)，很多都是從一期試驗(yàn)就開始考慮全球的監(jiān)管要求了。

瞿依賢：12月初康方生物宣布了一筆最高總額達(dá)到50億美元的“出海”交易，作為同行，你們?cè)趺纯催@筆交易？

吳曉濱：首先是熱烈祝賀，中國(guó)的生物制藥創(chuàng)下了一個(gè)記錄接一個(gè)記錄。當(dāng)初百濟(jì)做PD-1對(duì)外授權(quán)的時(shí)候是22億美元，后來(lái)榮昌生物的ADC打破了這個(gè)記錄，現(xiàn)在康方再次打破。其實(shí)就應(yīng)該這樣，一枝獨(dú)秀不是春，百花齊放春滿園。

這也體現(xiàn)了我們國(guó)家的科研能力，我們不乏科學(xué)家，我們也很勤奮，好的東西很快就能做出來(lái)。我從內(nèi)心里感到高興，大家互相促進(jìn)、互相激勵(lì)。

對(duì)方公司的創(chuàng)始人就是當(dāng)初做伊布替尼的公司的創(chuàng)始人，實(shí)際上他是很成功的科學(xué)家了。我覺得他最大的目標(biāo)還是把這個(gè)產(chǎn)品很快開發(fā)出來(lái)。

張連山：首先也是祝賀，我和夏瑜博士也是朋友。

從機(jī)理上來(lái)說(shuō)，也很容易理解。康方在雙抗這方面也做的比較專業(yè)，他們也是全世界第一家研發(fā)PD-1/CTLA-4 雙抗的，在現(xiàn)有成熟靶點(diǎn)上面，還是可能產(chǎn)生新的化合物，當(dāng)然最終還是要在臨床上得到印證，雙抗是不是就比兩個(gè)單抗加起來(lái)有更好效果？

如果效果一樣，當(dāng)然雙抗有雙抗的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗且粋€(gè)化合物。希望康方和合作伙伴做一些有想象力的開發(fā)，最終讓這個(gè)產(chǎn)品服務(wù)患者。

一個(gè)好的化合物，如果沒有資本的參與，也就是說(shuō)沒有投入的話，肯定不能成為一個(gè)藥品。這兩個(gè)都是很成熟的靶點(diǎn)，找到資金是非常了不起的一個(gè)事。

瞿依賢：這是不是說(shuō)，創(chuàng)新藥在商業(yè)化上還有很大的想象空間？

李婭杰：創(chuàng)新的含金量越高，它的商業(yè)化空間也越大。你的藥物，比如說(shuō)有非常新的靶點(diǎn)，有非常新的適應(yīng)癥等，一旦上市，商業(yè)價(jià)值就非常大。我們可以看到，中國(guó)越來(lái)越多的創(chuàng)新藥已經(jīng)從fast-follow開始轉(zhuǎn)向first-in-class和best-in-class，這樣它的商業(yè)價(jià)值就遠(yuǎn)高于fast-follow了。

在國(guó)際上，大家要跟跨國(guó)制藥企業(yè)，還有一些特別新的生物技術(shù)公司一起競(jìng)爭(zhēng)，因此產(chǎn)品要有自己的特點(diǎn)。

中國(guó)的創(chuàng)新藥已經(jīng)有突飛猛進(jìn)的飛躍了，這種飛躍也必然會(huì)帶來(lái)商業(yè)化空間，很多企業(yè)需要在一開始立項(xiàng)的時(shí)候就會(huì)評(píng)估以后的商業(yè)化空間。

二、國(guó)際多中心臨床

瞿依賢：國(guó)際化要從國(guó)際多中心臨床做起，這對(duì)資金的需求非常大，恒瑞、百濟(jì)的企業(yè)基因不一樣，未來(lái)的計(jì)劃是什么？

吳曉濱：要想走向全球，從最早布局就要開始國(guó)際化，否則除了極個(gè)別情況之外，光有中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)，是不能滿足國(guó)外的注冊(cè)需求的。

我們國(guó)家也是一樣的。國(guó)外的藥物到中國(guó)的注冊(cè)也需要有臨床試驗(yàn)，最起碼要有橋接試驗(yàn)，完全不用在中國(guó)做臨床試驗(yàn)的是極個(gè)別情況，比如臨床急需的罕見病藥物等。大家的共識(shí)是：要走向國(guó)際化，就一定要做國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。

那么下一個(gè)問題就是，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)?zāi)敲促F、怎么做？這也是個(gè)很現(xiàn)實(shí)的問題，也是為什么說(shuō)“生物制藥的門檻很高”。我們的的確確沒有辦法說(shuō)一開始就把所有試驗(yàn)都布到全球去。那更現(xiàn)實(shí)的方法就是，如果在中國(guó)快速做出來(lái)看到效果很好了，就把它盡快擴(kuò)展到全球。分兩步走，也是有可能的。缺點(diǎn)是時(shí)間上可能會(huì)耽誤一點(diǎn)，但是也有優(yōu)點(diǎn)，那就是把握更大了。每個(gè)公司需要根據(jù)自己的情況和優(yōu)勢(shì)來(lái)選擇。

張連山：兩個(gè)方面。第一，同樣一個(gè)化合物，中國(guó)跟美國(guó)的臨床試驗(yàn)也有所差異，究竟怎么布局？如果你認(rèn)為你的化合物真的有差異化，是原創(chuàng)的那毫無(wú)疑問，如果是成熟靶點(diǎn)，有多大把握做出差異化？

還有一點(diǎn)，大家不要忘了，中國(guó)的臨床試驗(yàn)資源也比較豐富，有14億人口。到海外的話，特別是美國(guó)，入組病人也很難，因?yàn)橐呀?jīng)有標(biāo)準(zhǔn)治療。

所以要從兩個(gè)角度考慮，一個(gè)是說(shuō)本身中國(guó)跟國(guó)外的臨床試驗(yàn)差別，二是你還是要把中國(guó)的臨床資源用起來(lái)，用起來(lái)以后資金投入當(dāng)然很大，在海外做臨床肯定是非常昂貴的，所以你不能把所有項(xiàng)目都拿去，而是要把真正可能在外面產(chǎn)生價(jià)值的東西拿出去做，因?yàn)楫吘雇度脒€是非常巨大的。

瞿依賢：精鼎是不是回應(yīng)一下貴的問題？

李婭杰：做國(guó)際多中心對(duì)企業(yè)和CRO公司都非常有挑戰(zhàn)性。

我也在跨國(guó)企業(yè)工作過，跨國(guó)企業(yè)自己做的時(shí)候，也有很多挑戰(zhàn)、要考慮各國(guó)各地的本土化，本身就意味著非常大的資金需求，你的人員要常態(tài)化分布在不同國(guó)家。對(duì)于目前的中國(guó)企業(yè)來(lái)說(shuō)，除非他們?cè)趪?guó)外有合作方，否則絕大多數(shù)都是找CRO公司做的。

國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，一方面是質(zhì)量，一方面是速度，還有一方面是最終的結(jié)果解讀，是一系列的，所以如果高投入產(chǎn)生高價(jià)值的，能更快為患者帶來(lái)創(chuàng)新性療法，是值得的。

瞿依賢：國(guó)際多中心臨床是精鼎的專長(zhǎng)，近期有可以分享的成功案例嗎？

李婭杰：我們有特別多的案例，今天可以分享兩個(gè)。

案例一是一家有“出海”決心的中國(guó)生物技術(shù)公司。我們?yōu)槠淙颌笃谂R床試驗(yàn)提供了全方位的一站式服務(wù)。

什么叫一站式？我們從方案的撰寫優(yōu)化，到跟藥監(jiān)的溝通，到臨床試驗(yàn)的全方面操作，到最后注冊(cè)上市的申報(bào)等等。合作方確實(shí)沒有中國(guó)之外的任何臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，他們要求最快上市。

我們幫助這家公司與不同的法規(guī)部門溝通FDA、PMDA和EMA，為滿足更多國(guó)家注冊(cè)要求，臨床試驗(yàn)的受試者人數(shù)增加了30%。

我們碰到的挑戰(zhàn)是：受試者是肺癌患者，肺癌的臨床試驗(yàn)競(jìng)爭(zhēng)是非常激烈的；在制定這個(gè)臨床試驗(yàn)方案的時(shí)候，有些地方剛剛有其他標(biāo)準(zhǔn)療法被批準(zhǔn)了；尤其是在此期間還碰到了疫情，遇到受試者們的不同需求，包括領(lǐng)藥有困難，或者跟醫(yī)生有不同的溝通，以及一些受試者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)提出揭盲的要求，影像檢測(cè)試劑也因?yàn)橐咔槿必洝?/p>

怎么去克服這些挑戰(zhàn)？我們當(dāng)?shù)氐膶I(yè)團(tuán)隊(duì)，能與臨床試驗(yàn)當(dāng)?shù)氐谋O(jiān)管單位及醫(yī)院配合，在當(dāng)?shù)卣业阶钸m合的資源提供給患者。另外在國(guó)家選擇上，我們跟不同國(guó)家的監(jiān)管單位都有討論，在碰到疫情的時(shí)候，每個(gè)國(guó)家的監(jiān)管單位都有不同的考量，我們選擇的國(guó)家和臨床試驗(yàn)中心都是非常動(dòng)態(tài)化的。在臨床試驗(yàn)中心的準(zhǔn)備上，包括跟臨床試驗(yàn)中心簽合同等流程的速度都是非常快的，因?yàn)槲覀儞碛斜就粱馁Y源和人才，能夠了解每一家臨床試驗(yàn)中心所需要的要求。

因?yàn)槲覀冎贫瞬煌慕鉀Q方案，歐洲、中東、非洲的招募率在一年的時(shí)間內(nèi)招募了超過30%的患者。即使是在疫情期間執(zhí)行全球大Ⅲ期的臨床試驗(yàn)，而且患者人數(shù)增加了那么多，但是通過我們?nèi)蚝捅就粱慕鉀Q方案，尤其是疫情期間，在兩個(gè)多月的時(shí)間內(nèi)，完成這100-200個(gè)患者的入組。這個(gè)效率和速度，尤其是患者入組的速度是非常厲害的。最后的結(jié)果是，我們?cè)诒纫婚_始計(jì)劃的時(shí)間更早完成了臨床試驗(yàn)，并遞交NDA（新藥上市申請(qǐng)）。

案例二是中國(guó)的創(chuàng)新藥。這款創(chuàng)新藥有著非常創(chuàng)新的作用機(jī)制，執(zhí)行的臨床試驗(yàn)是首次人體臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)在亞太與美國(guó)執(zhí)行。

在這個(gè)階段，我們一直與FDA有密切的討論，比如說(shuō)藥代動(dòng)力學(xué)方案，更重要的是如何處理很復(fù)雜的樣本需求。另外，我們做臨床試驗(yàn)中心的選擇跟啟動(dòng)，基本上是同步進(jìn)行的，基本上只花了約三個(gè)月的時(shí)間，同時(shí)協(xié)助我們的客戶制定藥品出口的戰(zhàn)略。

在選取臨床試驗(yàn)中心的時(shí)候，產(chǎn)品的差異化很重要，這也是為什么我們?cè)趫?zhí)行臨床試驗(yàn)的時(shí)候，我們的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)和科學(xué)部門一起協(xié)助客戶做了藥品特性的計(jì)劃，我們跟每一家臨床試驗(yàn)中心做不同的溝通，讓他們了解這個(gè)最新的作用機(jī)制，同時(shí)也增加了他們的興趣度。

事實(shí)上我們?cè)谂R床試驗(yàn)中也碰到了樣品采樣復(fù)雜的問題，為此也特別成立了一個(gè)團(tuán)隊(duì)，跟每一家臨床試驗(yàn)中心介紹和去培訓(xùn)樣品采集過程，我們也將樣品采集的流程簡(jiǎn)單化，讓臨床試驗(yàn)中心也覺得這是非常容易處理的，同時(shí)也不要增加患者的負(fù)擔(dān)。在亞太和美國(guó)，我們的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)中心的速度是非常快的，比一開始預(yù)估的時(shí)間快了2-3周。

這兩個(gè)案例其實(shí)也說(shuō)明了，國(guó)際多中心臨床對(duì)于CRO也是非常有挑戰(zhàn)的，有國(guó)際化能力是非常重要的。

吳曉濱：剛才李總說(shuō)了一個(gè)，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)要有前瞻性，它是個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡。你設(shè)計(jì)得不好，有可能等到結(jié)果出來(lái)以后，你在這個(gè)國(guó)家已經(jīng)不再具備注冊(cè)的可能性了，因?yàn)閯e人比你做的快，別人已經(jīng)變成標(biāo)準(zhǔn)治療。

所以臨床試驗(yàn)不光要看自己，還要看整個(gè)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境，需要很高的專業(yè)技能。

張連山：在海外做臨床開發(fā)，無(wú)非就是自建團(tuán)隊(duì)，或者用CRO公司。從成本上來(lái)說(shuō)，自建團(tuán)隊(duì)會(huì)更高一點(diǎn)，如果為了支持一個(gè)項(xiàng)目建一個(gè)團(tuán)隊(duì)，沒有必要，CRO公司是更優(yōu)選擇，他們團(tuán)隊(duì)更專業(yè)。如果你有很多項(xiàng)目要在海外立項(xiàng)，那在海外建立比較穩(wěn)定的團(tuán)隊(duì)，就比較有必要了。

海外開發(fā)也有難點(diǎn)，特別是在美國(guó)市場(chǎng)，對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)治療在變。如果你的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手把top-line result（統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果）一宣布，這個(gè)藥還沒批下來(lái)，醫(yī)生已經(jīng)開始開處方了，那就非常困難。

還有一個(gè)問題，在中國(guó)入組很快，在國(guó)外入組很慢，價(jià)值上最后就沒辦法算了，太慢的話，即便開發(fā)出來(lái)，也已經(jīng)是比較落后的治療方式了，還間接影響了中國(guó)申報(bào)上市的時(shí)間。所以從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，并不是每個(gè)項(xiàng)目一開始就拿出去，一定要相信能做出差異化，否則就是浪費(fèi)。

瞿依賢：百濟(jì)之后是不是傾向于自己做，不用CRO？

吳曉濱：這就像剛才連山總說(shuō)的，自建團(tuán)隊(duì)還是用CRO，要看你的產(chǎn)品管線豐富到什么程度。

現(xiàn)在百濟(jì)的臨床前隊(duì)伍已經(jīng)將近1000人，專注于腫瘤，在全球也是最大的臨床前團(tuán)隊(duì)之一了；臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)有2600多人。我們現(xiàn)在的產(chǎn)品比較多、國(guó)際化試驗(yàn)多，所以這個(gè)時(shí)候自建團(tuán)隊(duì)做臨床試驗(yàn)，效率、成本、時(shí)間都有一定的優(yōu)越性。

當(dāng)然這里有個(gè)前提條件：你的產(chǎn)品必須多。像百濟(jì)，2024年以后，我們預(yù)計(jì)每一年將有10款臨床前候選物被推進(jìn)臨床，這個(gè)數(shù)量是非常巨大的，所以就值得自己建立一個(gè)團(tuán)隊(duì)。

當(dāng)然了，有些事情我們自己做不到的，還是要用CRO來(lái)做。

瞿依賢：在國(guó)際多中心臨床這塊，精鼎對(duì)中國(guó)的創(chuàng)新藥企有什么建議？

李婭杰：國(guó)際多中心臨床有很多難點(diǎn)，比如各國(guó)法規(guī)和倫理（中國(guó)遺傳辦）等要求存在不同，需要熟悉相應(yīng)監(jiān)管要求；熟悉不同國(guó)家/地區(qū)啟動(dòng)時(shí)間的差異，了解臨床研究機(jī)構(gòu)/病人分布，達(dá)到盡快入組；了解不同國(guó)家/地區(qū)和機(jī)構(gòu)的質(zhì)量；合理計(jì)劃藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的咨詢；供藥問題；試驗(yàn)方案能否支持注冊(cè)等等。

其實(shí)所有的企業(yè)都在面臨這樣的挑戰(zhàn)——不管在全球任何地方，現(xiàn)在新藥開發(fā)越來(lái)越是一個(gè)全球性的工作。比如腫瘤新藥研發(fā)，藥物來(lái)自世界各地，但也必須在世界范圍內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)。因此我們必須要在藥物開發(fā)的早期階段就能夠預(yù)想到將來(lái)如何布局開發(fā)計(jì)劃，在目前和將來(lái)開展關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的時(shí)候可用的療法是處于什么樣的格局、有什么樣的可用療法跟我們相競(jìng)爭(zhēng)。還要能夠保證其盡可能通過一個(gè)試驗(yàn)就滿足全球各個(gè)監(jiān)管方的要求。

國(guó)際多中心臨床的難點(diǎn)還要考慮操作上如何在保證質(zhì)量前提下最快入組。生物醫(yī)藥研發(fā)投入大、周期長(zhǎng)，對(duì)于藥企而言，如果在臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)任何問題造成時(shí)間和資金的浪費(fèi)是無(wú)法承受的，選擇合適的合作 CRO 伙伴往往能夠事半功倍。

三、國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力

瞿依賢：剛才幾位都提到了差異化，研究者也傾向于接受有差異化的產(chǎn)品，但差異化并不等同于first-in-class，恒瑞和百濟(jì)在研發(fā)上的取舍標(biāo)準(zhǔn)是什么？

張連山：從藥物發(fā)現(xiàn)的角度來(lái)說(shuō)，在臨床前你只能看到這么多，如果你在臨床前都感覺不到差異化的可能性，你也不會(huì)把它轉(zhuǎn)移到臨床去做。所以差異化從某種意義上來(lái)說(shuō)還是拿錢砸出來(lái)的。每家公司的科學(xué)家都很聰明，你愿意投入錢，才有更多的差異化，這是非常簡(jiǎn)單的。如果你是全新的靶點(diǎn)，這個(gè)靶點(diǎn)是不是能解決現(xiàn)有靶點(diǎn)不能解決的問題，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)也還是存在的。

我再打個(gè)簡(jiǎn)單的比方，TIGIT這個(gè)靶點(diǎn)，百濟(jì)做得很全面，我們當(dāng)時(shí)再做的話，做TIGIT這個(gè)單靶點(diǎn)就晚了一點(diǎn)，所以我們就做TIGIT/PVRIG雙抗，這種是有差異化，機(jī)理上也說(shuō)得通。大家也知道，像TIGIT也好，PVRIG也好，單藥在臨床上很難有效果，怎么在復(fù)雜的情況下，把差異化做出來(lái)，這里面有很多轉(zhuǎn)化過程的投入。

吳曉濱：我們的一個(gè)重要原則就是要做出來(lái)一定的差異化，但是不管怎么樣，還是要以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。First-in-class肯定是有差異化的，但是沒那么容易做，而且即使是first-in-class，又是不是真正給臨床帶來(lái)了價(jià)值？一定要在帶來(lái)價(jià)值的基礎(chǔ)上談差異化，不是為了差異化而差異化。

我們的研發(fā)也是兩條腿走路，第一條就是first-in-class，我們有一些具備潛力的產(chǎn)品在臨床前，很快就會(huì)進(jìn)入臨床。還有我個(gè)人有一個(gè)觀點(diǎn)，如果做出來(lái)best-in-class，也很有臨床價(jià)值。

可以看一看，世界上前十大藥物里有多少是真正的first-in-class，有多少是best-in-class。我經(jīng)常舉的例子，輝瑞的利普妥已經(jīng)是同類第好幾個(gè)，仍然做成了世界第一大藥。艾伯維的阿達(dá)木單抗（修美樂），也不是first-in-class，也是三四個(gè)以后了。包括默沙東的K藥，其實(shí)也在O藥后面，這樣的例子非常多，所以還是給臨床帶來(lái)價(jià)值最重要。

瞿依賢：你們理解的創(chuàng)新藥企的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力是什么？它包含了哪些方面？

張連山：國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，首先你要有一個(gè)好的研發(fā)。國(guó)外的醫(yī)生絕對(duì)是看數(shù)據(jù)競(jìng)爭(zhēng)力的。另外還有一個(gè)是市場(chǎng)，因?yàn)椴⒉皇怯幸粋€(gè)好藥就會(huì)有好的市場(chǎng)。

我認(rèn)為大部分中國(guó)企業(yè)還是要有一個(gè)合作的心態(tài)，日本公司是怎么邁入國(guó)際市場(chǎng)的，它也是從跟成熟市場(chǎng)的跨國(guó)公司合作開始的，像吳總剛才說(shuō)的，過程中打造自己的團(tuán)隊(duì)，你對(duì)這個(gè)疾病領(lǐng)域熟悉的話，那就是你的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

吳曉濱：研發(fā)的國(guó)際化肯定是先行一步；另外，商業(yè)化團(tuán)隊(duì)能不能國(guó)際化也很重要。在商業(yè)化上，我們采取的路徑是在當(dāng)?shù)亟▓F(tuán)隊(duì)，用當(dāng)?shù)氐娜瞬牛@一點(diǎn)也很重要。國(guó)內(nèi)的企業(yè)要是出海到美國(guó)，不要派太多人過去，因?yàn)楫?dāng)?shù)氐奈幕灰粯印Ｏ裎覀冊(cè)诿绹?guó)，就直接聘請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的血液瘤領(lǐng)域的負(fù)責(zé)人，由他組建隊(duì)伍，很快就組建了兩三百人的團(tuán)隊(duì)。

有一點(diǎn)，我們做出來(lái)了很多的創(chuàng)新藥，但是仍然感到有一點(diǎn)別扭的地方。我們現(xiàn)在說(shuō)國(guó)際化就是說(shuō)怎么走向歐美日本，這一點(diǎn)當(dāng)然很重要，這是世界上制藥水平最高的國(guó)家，進(jìn)入到這些國(guó)家就得到了世界上最高標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)可。

但是還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，這些國(guó)家不是真正缺醫(yī)少藥的國(guó)家，真正缺醫(yī)少藥的國(guó)家是發(fā)展中國(guó)家。中國(guó)的創(chuàng)新藥企業(yè)，到底是走原來(lái)的老路，先進(jìn)入發(fā)達(dá)國(guó)家然后再考慮進(jìn)入發(fā)展中國(guó)家？還是兩條路并行，除了進(jìn)入歐美主要國(guó)家、證明我們行，同時(shí)考慮走到發(fā)展中國(guó)家？

我舉一個(gè)例子，最近我們做了一個(gè)調(diào)研，在亞太地區(qū)，泰國(guó)、印尼和馬來(lái)西亞這些地方加到一起好幾億人口，這些國(guó)家PD-1的價(jià)格高達(dá)中國(guó)市場(chǎng)上PD-1的七八倍甚至十多倍。這些國(guó)家沒有自己的創(chuàng)新藥，他們用的創(chuàng)新藥就是進(jìn)口的國(guó)際大公司的，國(guó)際大公司由于全球價(jià)格體系又沒有辦法把價(jià)格降下來(lái)，所以基本上是中國(guó)的好多倍。而且，這個(gè)費(fèi)用醫(yī)保也報(bào)銷不了，需要自費(fèi)；而自費(fèi)能用得起的人，其實(shí)是很少的一部分，可能超過95%的患者是用不到的。大部分醫(yī)生也基本接觸不到先進(jìn)的藥，在這方面也沒有技能，所以醫(yī)學(xué)的發(fā)展也滯后。

中國(guó)的情況就完全不一樣了，2022年能用到PD-1的患者有100多萬(wàn)，各級(jí)醫(yī)院醫(yī)生的掌握程度在世界上絕對(duì)走在前面，不僅用國(guó)際慣用的做法，還有很多是中國(guó)醫(yī)生自己摸索出來(lái)的聯(lián)合療法。

如果我們把中國(guó)的情況復(fù)制到發(fā)展中國(guó)家，比如東南亞國(guó)家，很多東西會(huì)產(chǎn)生顛覆性的變化，實(shí)際上是建立一個(gè)更健康的世界。中國(guó)的創(chuàng)新藥在這方面大有作為。

瞿依賢：說(shuō)到國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的問題，精鼎作為一家國(guó)際CRO，對(duì)國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企有哪些建議？

李婭杰：整體上來(lái)說(shuō)，要是想走國(guó)際化的道路，可能首先要明確的是，你要在哪些國(guó)家上市。

一旦確定了市場(chǎng)，第二點(diǎn)就是要根據(jù)這些國(guó)家的監(jiān)管要求來(lái)制定正確的開發(fā)策略或者路徑，然后每個(gè)試驗(yàn)方案都要做一些最優(yōu)設(shè)計(jì)，來(lái)節(jié)約資源成本，最大化利用一個(gè)試驗(yàn)來(lái)支持盡量多國(guó)家的注冊(cè)。中國(guó)也加入ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)），ICH國(guó)家監(jiān)管要求多半都是可以合并的。還要盡量用國(guó)際多中心臨床來(lái)支持商業(yè)利潤(rùn)的最大化，應(yīng)對(duì)一些復(fù)雜的融資環(huán)境。

當(dāng)策略確定，到了要做國(guó)際多中心試驗(yàn)的時(shí)候，運(yùn)營(yíng)一要靈活，二要艱苦創(chuàng)新。現(xiàn)在全球的臨床試驗(yàn)中心因?yàn)橹袊?guó)創(chuàng)新藥井噴式的發(fā)展，競(jìng)爭(zhēng)也越來(lái)越大。

瞿依賢：最后一個(gè)問題，從國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的角度來(lái)考慮，你們對(duì)中國(guó)當(dāng)前的政策還有哪些期待？

吳曉濱：2015年藥政改革之后，中國(guó)的創(chuàng)新藥得到了快速發(fā)展，政策、人才、資金都有連帶的正面效應(yīng)。

現(xiàn)在的問題是，首先，大家都在走國(guó)際化了，中國(guó)是很多藥物的首發(fā)地，所以在中國(guó)的定價(jià)對(duì)整個(gè)全球化的布局有非常深刻的影響。

最近我看幾個(gè)創(chuàng)新藥公司和其他公司簽的合作協(xié)議，里面專門注明了中國(guó)的價(jià)格需要雙方商定。意思很明白，不能太低了，太低以后就沒辦法在全球定價(jià)。

所以我們要思考，既要讓老百姓的可及性、可負(fù)擔(dān)性得到優(yōu)化和改善，同時(shí)中國(guó)制藥要走向全球化，過去我們可能從來(lái)不想這個(gè)事兒，但是現(xiàn)在擺到議事日程上了，要從全球格局來(lái)看。

還有，中國(guó)創(chuàng)新藥怎么樣走到發(fā)展中國(guó)家、走到東南亞國(guó)家，這里面要突破的可能不是法律問題，而是習(xí)慣成自然的問題。

為什么這么說(shuō)？現(xiàn)在到發(fā)展中國(guó)家注冊(cè)，他們第一個(gè)問題就問歐洲批了沒有、美國(guó)批了沒有。這不是法律問題，是因?yàn)檫^去創(chuàng)新藥都是歐美批出來(lái)的，再加一點(diǎn)日本，其他國(guó)家沒有，所以大家已經(jīng)形成習(xí)慣了，參考體系就是美國(guó)、歐洲批了就可以了，我就接受你的申報(bào)材料；如果這幾個(gè)國(guó)家沒有批的話，就會(huì)懷疑你。

怎么樣讓這些國(guó)家改變觀念，讓他們意識(shí)到中國(guó)創(chuàng)新藥現(xiàn)在崛起非常快、能給他們的患者帶來(lái)巨大的益處，而且中國(guó)的創(chuàng)新藥企業(yè)愿意幫助這些國(guó)家發(fā)展他們的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，相關(guān)的部委可以深入研究一下這個(gè)問題，在外交場(chǎng)合下，在國(guó)家高層互訪的情況下，把這些問題正式提出來(lái)，比我們企業(yè)單打獨(dú)斗效果會(huì)好很多。

另外，我們創(chuàng)新藥企業(yè)包括CRO公司，也可以聯(lián)合起來(lái)。這件事情不是某一家公司辦得到的，但是我們一起來(lái)做，成功的可能性就會(huì)大很多。

張連山：醫(yī)藥行業(yè)是強(qiáng)監(jiān)管行業(yè)，監(jiān)管對(duì)我們行業(yè)的推動(dòng)作用是不可磨滅的。我們作為企業(yè)的話，就是希望科學(xué)監(jiān)管。

在回報(bào)這個(gè)層面，我們是高風(fēng)險(xiǎn)、高投入的一個(gè)行業(yè)，但是能不能得到高回報(bào)？我們也充分認(rèn)識(shí)中國(guó)的國(guó)情，也從人口基數(shù)和患者支付能力、國(guó)家支付能力的角度去考慮，但企業(yè)還是需要回報(bào)的，只有有回報(bào)才能進(jìn)行下一步創(chuàng)新，否則患者將來(lái)就沒有更新的藥、更有效的藥用，我們必須要認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)。

我們很多企業(yè)也想做國(guó)際化，實(shí)際上也就是實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新價(jià)值的最大化，在海外也得到一些回報(bào)，畢竟海外市場(chǎng)的定價(jià)跟中國(guó)完全不一樣。我完全同意吳總剛才講的，在中國(guó)第一批準(zhǔn)的藥，在一帶一路國(guó)家、在東南亞也可以很快批準(zhǔn)，其實(shí)這應(yīng)當(dāng)是一件順理成章的事情。

中國(guó)也是ICH的成員國(guó)，臨床質(zhì)量、安全、合規(guī)等各個(gè)方面都非常不錯(cuò)。整個(gè)行業(yè)能不能形成一股合力？政府層面、外交層面能不能做互動(dòng)？把中國(guó)的藥帶出去。

李婭杰：從 CRO的角度，藥政改革以來(lái)有特別多的鼓勵(lì)政策，對(duì)藥物研發(fā)起到了非常關(guān)鍵的促進(jìn)作用。

在2015年、2016年之前，在中國(guó)參加國(guó)際多中心臨床是特別困難的，要兩年或兩年半才能啟動(dòng)中國(guó)的臨床試驗(yàn)。現(xiàn)在，中國(guó)暫時(shí)與美國(guó)與日本還有一些距離，和絕大多數(shù)歐洲國(guó)家都是同步，甚至在一些國(guó)家我們還要快很多。還有我們的申報(bào)資料的要求，也遵循了ICH的要求，所以我們也可以在全球同步提交，這些都是非常利好的。

我們也期待國(guó)家進(jìn)一步往前推動(dòng)，使中國(guó)的藥物研發(fā)全面做到和美國(guó)等國(guó)家同步，無(wú)論是臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間方面還是上市申報(bào)方面。

還有就是剛才吳總和張總說(shuō)的，希望以后中國(guó)也可以作為一個(gè)參考國(guó)家，在東南亞這些國(guó)家還有一些地區(qū)，中國(guó)的批準(zhǔn)可以作為一個(gè)參考。隨著監(jiān)管整體要求的提高，還有企業(yè)的實(shí)力得到公認(rèn)，我相信肯定能做到。

現(xiàn)在確實(shí)是要呼吁，讓大家認(rèn)識(shí)到中國(guó)創(chuàng)新藥的含金量，我們的整體水平已經(jīng)可以讓各個(gè)國(guó)家非常相信，中國(guó)可以幫助全球國(guó)家吃到好藥、放心藥。